SENP5通过调控CDK1去SUMO化驱动乳腺癌进展：机制探索与治疗新靶点

乳腺癌（BRCA）是全球女性健康的重要威胁，亟需新型治疗靶点。中山大学附属第三医院的研究团队聚焦SENP5（SUMO特异性蛋白酶）在BRCA中的作用，发现其通过去SUMO化（deSUMOylation）稳定CDK1（细胞周期蛋白依赖性激酶1），促进细胞周期进程和肿瘤转移。该研究结合TCGA数据库分析、体外功能实验（CCK8、Transwell等）和体内小鼠模型，证实SENP5/CDK1轴是BRCA进展的关键驱动因素，为靶向干预提供新策略。成果发表于《Breast Cancer Research》。

　　

乳腺癌长期占据全球女性恶性肿瘤发病率首位，尽管诊疗技术不断进步，其异质性和耐药性仍是临床难题。细胞周期调控异常是癌症的典型特征，CDK1作为驱动G2/M期转换的核心激酶，在多种肿瘤中异常高表达，但其上游调控机制尚未完全阐明。与此同时，SUMO化（一种类泛素化修饰）及其逆转酶SENP家族在肿瘤中的作用逐渐受到关注，但SENP5在乳腺癌中的具体功能仍是空白。

中山大学附属第三医院甲状腺乳腺外科和胃肠外科联合团队通过TCGA数据库分析发现，SENP5在乳腺癌组织中显著高表达且与患者不良预后相关。为揭示其机制，研究人员采用多组学技术结合功能实验展开探索。

研究首先通过生物信息学筛选出SENP5与细胞周期通路（尤其是G2/M检查点和E2F靶点）显著相关。体外实验中，敲低SENP5可抑制乳腺癌细胞（MCF-7、MDA-MB-231等）增殖、迁移和侵袭，并阻滞细胞周期于G2/M期。机制研究发现SENP5与CDK1直接相互作用，通过去SUMO化阻止CDK1被泛素-蛋白酶体系统降解，从而稳定其蛋白水平。体内实验进一步证实，联合SENP5敲低与CDK1抑制剂Ro-3306可协同抑制肿瘤生长。

主要技术方法
研究整合TCGA数据库分析、基因集富集分析（GSEA）、免疫共沉淀（Co-IP）、免疫荧光共定位、蛋白质稳定性检测（CHX追踪和MG132处理）、以及裸鼠移植瘤模型等关键技术。临床样本来自中山大学附属第三医院手术患者，细胞系经STR鉴定和支原体检测。

SENP5在乳腺癌中的表达特征
TCGA数据显示SENP5在乳腺癌组织（尤其是三阴性亚型）中高表达，且与患者总生存期缩短显著相关。免疫组化证实SENP5在肿瘤组织的蛋白水平升高，Western blot显示其在多种乳腺癌细胞系中过表达。

SENP5促进乳腺癌恶性表型
敲低SENP5后，CCK8和EdU实验显示细胞增殖受抑，Transwell实验表明迁移侵袭能力下降。Western blot检测到上皮-间质转化（EMT）标志物E-cadherin上调而N-cadherin下调，提示SENP5参与肿瘤转移调控。

SENP5/CDK1轴调控机制
Co-IP和免疫荧光证实SENP5与CDK1直接结合。SUMO化修饰实验显示CDK1主要被SUMO1修饰，而SENP5敲低会增强CDK1的SUMO化及后续泛素化降解。CHX实验证明SENP5维持CDK1蛋白稳定性，MG132处理可逆转敲低SENP5导致的CDK1减少。

体内治疗潜力验证
在MDA-MB-231移植瘤模型中，SENP5敲低或CDK1抑制剂单用均能抑制肿瘤生长，而联合治疗表现出更强的协同效应。免疫组化显示联合组Ki67（增殖标志物）表达最低，印证了体外结论。

这项研究首次阐明SENP5通过去SUMO化CDK1促进乳腺癌进展的分子机制，填补了SUMO化修饰在细胞周期调控中的功能空白。临床相关性分析提示SENP5可作为预后标志物，而针对SENP5/CDK1轴的联合干预策略为乳腺癌治疗提供了新思路，尤其对传统疗法反应不佳的三阴性乳腺癌具有潜在应用价值。未来需在更多临床样本和PDX模型中验证其转化潜力。