阴离子调控的铜(II)配合物结构设计及其在肿瘤细胞中的选择性毒性机制研究

为开发高效低毒的抗癌药物，俄罗斯科学院团队设计合成8种新型铜(II)配合物，通过调控Cl- /Br- /NO3 - /ClO4 - 等阴离子配体，系统研究其对配合物结构（单核/多核）及生物活性的影响。研究发现1,10-菲咯啉(phen)基配合物5-8对A549/Hep2/HepG2肿瘤细胞的IC50 值比顺铂低3-10倍，且具有显著的选择毒性，为金属抗癌药物设计提供新思路。

　　

在癌症治疗领域，金属配合物的开发始终是研究热点。铜作为人体必需微量元素，其配合物既能参与细胞代谢，又可通过氧化还原作用诱导肿瘤细胞死亡。然而，如何平衡药物活性与选择性、优化配体组合以增强DNA结合能力，仍是当前研究的核心挑战。俄罗斯科学院西伯利亚分院无机化学研究所的Yu.A. Golubeva团队在《Inorganic and Nuclear Chemistry Letters》发表的研究，通过精巧设计阴离子配体与氮杂环配体的组合，构建出具有显著肿瘤选择性的铜(II)配合物体系。

研究团队采用CHN元素分析、热重分析、高分辨电喷雾质谱(HR-ESI-MS)、红外光谱(IR)、粉末/单晶X射线衍射(XRD)等技术表征化合物结构，通过UV-Vis和电子顺磁共振(EPR)检测配合物在乙醇和磷酸盐缓冲液(PBS)中的稳定性，并选用A549肺癌、Hep2喉癌、HepG2肝癌细胞系及MRC5正常肺成纤维细胞评估细胞毒性。

阴离子导向的结构多样性
单晶衍射揭示阴离子类型直接决定配合物核数与几何构型：卤素阴离子（Cl^-
/Br^-
）形成单核结构[Cu(bipy/phen)LCl₂
]·H₂
O（1/5），而NO₃
^-
导致多聚体{[Cu(phen)L₂
(NO₃
)]NO₃
·0.5H₂
O·0.8C₂
H₅
OH}_n
（7）。特别值得注意的是，苯并三唑衍生物L的配位模式随阴离子变化——在卤素体系中通过咪唑氮单齿配位，而在高氯酸盐体系[Cu(phen)L₂
(MeCN)ClO₄
]ClO₄
（8）中呈现双配位。

显著的肿瘤选择性毒性
细胞实验显示所有配合物均呈现剂量依赖性毒性，其中phen基配合物5-8对肿瘤细胞的半数抑制浓度(IC₅₀
)较顺铂降低3-10倍，且对MRC5正常细胞的毒性显著低于肿瘤细胞。这种选择性可能与配合物通过活性氧(ROS)生成和DNA结合双重机制发挥作用有关，类似已报道的Casiopeinas?系列药物作用模式。

理化性质与活性关联
稳定性测试表明，配合物在生理条件下保持结构完整，EPR谱显示Cu²⁺
的典型轴向对称信号。研究者提出，phen配体增强的细胞毒性可能源于其更大的共轭体系促进电子离域，从而优化氧化还原活性——这与早期研究中4,7-二甲基phen配合物(IC₅₀
4.9 μM)活性优于联吡啶类似物(15.7 μM)的现象一致。

这项研究不仅证实阴离子在调控金属配合物结构中的关键作用，更揭示了配体共轭程度与抗癌活性的正相关性。特别是配合物5-8展现出的高肿瘤选择性，为克服传统铂类药物毒性大、耐药性强的缺陷提供了新思路。未来研究可进一步探索这些配合物与DNA/蛋白质的具体相互作用机制，以及其在动物模型中的药代动力学行为。