白僵菌NRRL 5214中新型二苯醚类化合物的发现及其糖基化修饰增强抗胶质母细胞瘤活性研究

本研究从白僵菌NRRL 5214中分离鉴定出两种新型二苯醚类化合物aspergilluscandidus A（1）和B（2），并利用链霉菌ATCC 49982将其糖基化修饰为活性显著提升的衍生物4和5。实验证实糖基化产物对胶质母细胞瘤33细胞系的IC50 值分别从8.15±1.09 μM（1）降至5.41±0.30 μM（4），从88.29±10.54 μM（3）降至31.25±4.20 μM（5），为天然产物结构优化及抗肿瘤药物开发提供了新策略。

　　

在天然产物药物开发领域，真菌因其丰富的次级代谢产物库而备受关注，但结构新颖的活性分子发现及现有化合物活性优化仍是重大挑战。尤其对于恶性胶质母细胞瘤等难治性肿瘤，亟需开发新型高效低毒的药物先导物。美国犹他州立大学的研究团队通过跨物种生物转化策略，从白僵菌NRRL 5214中挖掘出具有抗肿瘤潜力的新型二苯醚类化合物，并创新性地利用链霉菌ATCC 49982实现糖基化修饰，显著提升了化合物活性。该成果发表于《Journal of Bioscience and Bioengineering》，为天然产物结构改造提供了范式。

研究采用高效液相色谱（HPLC）结合电喷雾质谱（ESI-MS）进行化合物分离鉴定，通过一维/二维核磁共振（1D/2D NMR）解析结构，并采用MTT法测定细胞毒性。菌株发酵产物经硅胶柱层析初步纯化后，最终通过半制备HPLC获得高纯度单体化合物。

【Isolation and structural characterization】
从白僵菌NRRL 5214发酵液中分离得到两个新二苯醚（1-2）和已知对三联苯（3）。通过¹
H-¹³
C HMBC（异核多键相关谱）等二维核磁技术确认1的C-2'位羟基与2的C-4'位甲氧基为关键结构差异。

【Biotransformation】
利用链霉菌ATCC 49982对1和3进行生物转化，成功获得C-6位糖基化产物4和葡萄糖醛酸苷5。质谱数据显示4的[M+Na]⁺
峰为m/z 521.1578，较底物1增加176 Da，符合单糖加成特征。

【Cytotoxicity assay】
糖基化修饰使化合物抗胶质母细胞瘤33细胞活性显著提升：4的IC₅₀
值较1降低34%，5的IC₅₀
值较3降低65%。结构-活性关系表明，糖基引入可能通过增强水溶性或靶点亲和力发挥作用。

讨论部分指出，该研究首次实现二苯醚与对三联苯类化合物的微生物糖基化改造，证实链霉菌ATCC 49982具有广谱糖基转移酶活性。从8.15 μM到5.41 μM的活性提升虽未达临床要求，但为后续结构优化提供了明确方向。研究同时揭示白僵菌NRRL 5214是二苯醚类化合物的新资源菌种，其基因组中可能存在独特的聚酮合酶基因簇。这些发现对开发抗肿瘤天然药物先导物具有重要指导价值。