靶向CD39/CD73通路：揭示女性心脏手术患者心脏纤维化和炎症的新机制与治疗策略

本研究针对女性心脏手术患者预后差于男性的临床难题，聚焦雌激素缺失导致的CD39/CD73嘌呤通路失调，通过临床队列与卵巢切除/高脂饮食小鼠模型，发现女性患者CD39/CD73表达降低与纤维化增加相关，而外源性补充apyrase（CD39模拟物）和dipyridamole（ENT抑制剂）可分别改善心功能和减轻纤维化，为性别特异性心血管治疗提供新靶点。

　　

心血管疾病是女性全球首要死因，但女性心脏手术患者的死亡率、并发症发生率和恢复时间均显著高于男性。这种性别差异的机制复杂，涉及社会偏见、诊疗差异等多因素，而绝经后雌激素保护作用的丧失被认为是关键生物学因素。雌激素通过调控CD39（ecto-nucleoside triphosphate diphosphohydrolase 1）/CD73（Ecto 5’nucleotidase）嘌呤通路影响炎症平衡，但其在心脏手术应激下的作用尚未阐明。Beth Israel Deaconess医学中心的研究团队通过临床-基础转化研究，首次揭示女性患者嘌呤通路失调与心脏纤维化的关联，并提出两种靶向治疗方案，相关成果发表于《Journal of Molecular and Cellular Cardiology Plus》。

研究采用多技术联用策略：①前瞻性收集40对心脏手术患者的临床数据和心肌样本，通过Western blot检测CD39/CD73表达，PicoSIRIUS染色量化纤维化；②建立卵巢切除联合高脂饮食小鼠模型模拟绝经后代谢异常；③体外缺氧条件下HUVEC细胞模型评估雌激素对eATP（extracellular ATP）的调控；④小鼠模型中测试apyrase（CD39模拟酶）和dipyridamole（ENT-1抑制剂）的治疗效果。

【性别差异与纤维化表型】
女性患者术前即存在更严重的心肌纤维化和微循环灌注障碍（心肌Blush Grade降低），术后CD39表达降幅大于男性，且CD73基础表达更低。伴随嘌呤代谢酶ADA（adenosine deaminase）活性降低和促炎因子（MDC、leptin、ENA-78）升高，而组织修复因子IL-22在男性中更丰富。

【雌激素-eATP调控机制】
缺氧实验中，雌激素拮抗剂tamoxifen显著增加内皮细胞eATP释放，证实雌激素缺失会加剧应激状态下的嘌呤代谢紊乱。

【小鼠模型验证】
卵巢切除联合高脂饮食小鼠重现人类表型：CD39/CD73/ENT-1表达降低，伴随心功能下降（EF%、FS%降低）、左室质量增加和纤维化加重，且瘦素等炎症标志物升高。

【靶向治疗效应】
Apyrase治疗改善心脏收缩功能（EF提升5.2%，E/e’降低1.8），而dipyridamole使纤维化面积减少42%。两者均显著改善体成分（脂肪量减少15%，瘦体重增加12%）。

研究结论指出，女性心脏手术患者存在独特的CD39/CD73-腺苷轴失调，导致eATP堆积-P2X7炎症激活-纤维化恶性循环。该发现不仅解释了绝经后女性心血管风险增加的分子机制，更开创性地提出：①apyrase可通过模拟CD39功能直接改善心功能，②dipyridamole通过抑制ENT-1增加胞外腺苷浓度以减轻纤维化。尽管存在未测量体内eATP动态变化等局限，但研究首次将嘌呤代谢与性别差异性心血管预后直接关联，为开发非激素类性别特异性疗法奠定基础。尤其值得注意的是，两种候选药物均为临床可用化合物，具有快速转化的潜力，有望改变当前女性心脏手术患者缺乏靶向治疗策略的现状。