甲状旁腺激素相关肽类似物阿巴帕肽通过双重骨形成机制抑制卵巢切除小鼠股骨代谢性骨丢失的研究

本研究针对骨质疏松治疗中阿巴帕肽(abaloparatide)的促骨合成机制，通过卵巢切除(OVX)小鼠模型，结合micro-CT成像、TRAP/ALP/PHOSPHO1染色等技术，首次揭示该药物通过同时激活重塑型(remodeling-based)和建模型(modeling-based)骨形成途径维持骨量，为优化骨质疏松靶向治疗提供新依据。

　　

骨质疏松症治疗领域长期面临促骨形成药物作用机制不明的挑战。尽管甲状旁腺激素(PTH)类似物如特立帕肽(teriparatide)已用于临床，但其促骨吸收副作用限制疗效。阿巴帕肽作为新型PTHrP(甲状旁腺激素相关肽)类似物，在ACTIVE临床试验中显示出优于特立帕肽的骨密度提升效果，但其在骨组织层面的作用机制尚未阐明。日本北海道大学的研究团队通过系统研究，在《Journal of Oral Biosciences》发表论文，首次从组织学角度揭示阿巴帕肽的双重骨形成机制。

研究采用12周龄雌性C57BL/6J小鼠建立OVX骨质疏松模型，实验组(OVX+ABL)每日腹腔注射30 μg/kg阿巴帕肽，对照组(OVX)注射溶剂。通过时序性(0/2/4/6周)采集股骨样本，结合micro-CT三维重建、抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)染色标记破骨细胞、碱性磷酸酶(ALP)染色标记成骨细胞、PHOSPHO1染色标记成熟成骨细胞，以及钙黄绿素(calcein)双标记动态观察骨形成。

Micro-CT图像与骨组织形态计量学参数显示，OVX组随时间推移出现骨小梁数量(Tb.N)和骨体积(BV/TV)的持续下降，而阿巴帕肽组维持了这些参数。破骨细胞活性分析发现两组单位骨表面积(BS)的TRAP阳性破骨细胞数量无显著差异，但OVX组在4周时出现短暂升高。成骨细胞特征方面，阿巴帕肽组呈现ALP阳性成骨前体细胞沿骨小梁分布的特征，PHOSPHO1阳性成熟成骨细胞形成延伸至骨小梁末端的连续带。动态骨形成标记显示阿巴帕肽组存在凸起的钙黄绿素连续标记带，提示建模型骨形成。定量分析证实该组的骨形成率(BFR/BS)和建模型骨形成位点总长度显著高于OVX组。

研究结论表明，阿巴帕肽通过双重机制对抗OVX诱导的骨丢失：既维持传统的骨重建(remodeling)过程，又独特地激活与破骨细胞活动无关的建模(modeling)型骨形成。这一发现解释了该药物在临床试验中表现出的优异促骨合成特性，为开发靶向骨形成途径的骨质疏松治疗方案提供了理论依据。讨论部分特别指出，相较于传统PTH类似物，阿巴帕肽可能通过差异激活PTH1R受体下游信号通路，更有效地促进成骨细胞分化与功能。该研究不仅填补了阿巴帕肽作用机制的组织学证据空白，还为理解骨代谢调控的分子机制提供了新视角。