活化炔烃与吡咯烯基硫醇共轭加成反应的立体化学控制机制计算研究

针对噻唑鎓叶立德与活化炔烃[3+2]环加成反应异常产物问题，研究人员通过DFT（密度泛函理论）计算揭示了立体化学控制对反应机制的影响。研究发现热力学稳定的反式构型环加合物更易发生开环，进而通过硫醇-炔反应生成E/Z异构体，为理解CDFT（概念密度泛函理论）反应性指数与立体控制的关系提供了新见解。

　　

在有机合成化学领域，噻唑鎓叶立德与活化炔烃的[3+2]环加成反应长期被视为构建杂环骨架的经典策略。然而令人困惑的是，与其他N-环亚胺鎓叶立德不同，该反应并未生成预期的吡咯并噻唑产物，而是形成了复杂的1:2加合物混合物。这一反常现象背后隐藏着怎样的立体化学控制机制？反应过程中为何会发生噻唑环开裂？这些问题的解答对发展精准可控的杂环合成方法具有重要意义。

针对这一科学难题，研究人员采用密度泛函理论（DFT）系统研究了烷基丙炔酸酯与噻唑鎓叶立德的反应机制。通过计算化学方法，团队揭示了反应路径中关键的立体化学控制节点：初始形成的环加合物中，氢原子呈反式（trans）排列的构象兼具热力学稳定性和动力学优势，这种特殊空间取向不仅抑制了自氧化，还促进了后续的噻唑环开环。在硫醇-炔反应阶段，中间体烯丙基或烯酸酯的立体控制直接决定了最终E,Z或Z,Z异构体的形成。

研究采用的关键技术包括：1）DFT水平理论计算构建反应势能面；2）基于概念密度泛函理论（CDFT）的反应性指数分析；3）过渡态构象的立体化学评估。

【反应机制解析】
计算表明噻唑鎓叶立德的稳定构象导致环加合物优先形成trans-氢构型，该构型活化能比cis-构型低5.3 kcal/mol。这种立体控制使环加合物开环能垒降低37%，证实了实验观察到的反常开环现象。

【立体化学控制】
在硫醇-炔加成阶段，烯丙基中间体的Re面进攻产生E构型（ΔG^?
=12.8 kcal/mol），而Si面进攻生成Z构型（ΔG^?
=14.2 kcal/mol），能垒差异解释了产物中E/Z异构体比例。

【CDFT分析】
福井函数分析显示噻唑环C5位具有最高亲核性（f^-
=0.142），而炔烃β碳呈现显著亲电性（f⁺
=0.118），二者相互作用主导了初始环加成步骤。

该研究首次从计算化学角度阐明了噻唑鎓叶立德反应的立体控制机制，为复杂杂环体系的精准合成提供了理论指导。发现的反式构型环加合物的特殊反应性，拓展了对[3+2]环加成/开环串联反应的认识边界。发表于《Journal of Physical Organic Chemistry》的这项成果，不仅解决了长期存在的反应选择性疑问，更为设计新型立体控制反应开辟了新思路。