综述：双特异性脑穿透抗体治疗阿尔茨海默病

这篇综述系统阐述了利用转铁蛋白受体(TfR1)介导的双特异性抗体突破血脑屏障(BBB)的技术进展，重点分析了其在阿尔茨海默病(AD)治疗中靶向β淀粉样蛋白(Aβ)、tau蛋白及神经炎症靶点的应用优势，包括更高脑内浓度、更均匀分布及潜在降低淀粉样蛋白相关影像学异常(ARIA)风险，同时探讨了其在诊断性免疫PET(immunoPET)和酶/基因递送等领域的拓展潜力。

　　

1. 引言

阿尔茨海默病(AD)治疗曾长期局限于缓解症状的药物，如乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂。直到靶向β淀粉样蛋白(Aβ)的抗体出现，才开启了疾病修饰治疗的探索。第一代抗Aβ抗体如Bapineuzumab因靶向单体Aβ且患者筛选不足而失败，第二代抗体如Lecanemab和Donanemab通过精准靶向病理Aβ聚集体和生物标志物筛选，实现了25-40%的认知衰退延缓。然而，高剂量需求和高发的淀粉样蛋白相关影像学异常(ARIA)促使研究者转向能高效穿透血脑屏障(BBB)的双特异性抗体技术。

1.1 转铁蛋白受体1与血脑屏障

抗体因分子量大(150 kDa)难以通过BBB紧密连接的内皮细胞。转铁蛋白受体1(TfR1)天然负责铁转运，其介导的转胞吞作用成为抗体递送的关键路径。研究表明，中等亲和力、单价结合的TfR1配体可优化递送效率，而pH敏感性结合特性有助于抗体在内体低pH环境中释放。此外，TfR1在神经元上的表达为靶向细胞内tau蛋白提供了可能。

1.2 靶向Aβ和TfR1的双特异性抗体格式

多种创新结构被开发：

• 融合scFv：如抗TfR1抗体8D3与抗Aβ scFv融合，脑浓度提升15倍；
• 不对称IgG：如抗BACE1/TfR1双抗，脑浓度增加10倍；
• BrainShuttle技术：在抗Aβ抗体重链C端融合TfR1 Fab片段，实现55倍靶标结合增强；
• ATV平台：通过Fc工程化插入TfR1结合肽段，脑递送效率提升5倍。

2. 临床研究进展

罗氏的Trontinemab（基于Gantenerumab的BrainShuttle双抗）在II期试验中展现突破性疗效：3.6 mg/kg月剂量即可在3-6个月内清除脑淀粉样斑块，而传统抗体需12-18个月。其ARIA发生率更低，可能与更均匀的脑分布和减少血管Aβ沉积有关。

3. 双特异性抗体的优势与挑战

优势：

• 高效递送：脑浓度可达常规抗体的10-80倍；
• 广泛分布：深入脑实质，减少血管周蓄积，降低ARIA-H风险；
• 经济性：低剂量即可快速清除斑块，缩短维持治疗周期。
  挑战：
• 血液毒性：高亲和力TfR1结合可能引起贫血；
• 药代动力学：血液清除快，需长半衰期放射性核素（如锆-89）支持免疫PET；
• 生产复杂性：不对称抗体需Knob-into-Hole技术，增加工艺难度。

4. 靶向其他AD相关靶点的双特异性抗体

除Aβ外，靶向细胞外tau聚集体的抗体（如E2814）可阻断tau传播。神经炎症靶点如TREM2、CD38等也备受关注。日本批准的Izcargo（TfR1-艾杜糖醛酸硫酸酯酶融合蛋白）为神经退行性疾病提供了酶替代疗法范例。

5. 诊断性双特异性抗体

传统淀粉样PET仅显示致密斑块核心，而双抗免疫PET可可视化扩散状Aβ聚集体。临床前研究表明，抗体示踪剂如¹²⁴
I标记的RmAb158-scFv8D3能更早检测治疗反应，但需解决长半衰期核素（如铜-64）的辐射问题。

6. 未来展望

TfR1技术可拓展至酶（如脑啡肽酶）、ASO（如tau靶向寡核苷酸）和AAV载体递送。替代受体如CD98hc和脑滞留策略（如靶向髓鞘蛋白MOG）正在探索中，为AD及其他脑部疾病治疗开辟新途径。