SARS-CoV-2变异株的整合代谢组学与脂质组学特征及其与血液生化标志物的相关性研究

为解决不同SARS-CoV-2变异株(VOCs)引起的代谢紊乱与疾病严重度关联机制不明的问题，研究人员通过机器学习分析3134例印度患者数据，结合转染肺/结肠细胞的代谢组学和脂质组学，首次揭示Delta变异株显著扰乱儿茶酚胺和甲状腺激素合成通路，并鉴定出CRP、D-dimer等9个关键血液标志物，为COVID-19精准干预提供新靶点。

　　

新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的全球大流行已持续三年，随着病毒不断变异，Alpha、Beta、Gamma和Delta等关切变异株(Variants of Concern, VOCs)相继出现。这些变异株不仅传播力增强，更令人担忧的是其可能导致不同的临床特征和疾病严重程度。然而，目前科学界对VOCs引发的宿主代谢重编程机制及其与疾病严重度的关联仍知之甚少。特别是在缺乏系统性多组学数据支持下，不同变异株如何通过干扰宿主代谢网络来加剧病理进程，成为亟待破解的科学难题。

为解答这些问题，来自印度的研究团队在《Journal of Proteome Research》发表了一项开创性研究。该团队创新性地整合了临床队列分析与细胞实验，通过对3134例印度第一、二波疫情患者的血液样本进行机器学习筛选，锁定CRP、D-dimer、铁蛋白(ferritin)等9个核心血液参数。更突破性的是，他们首次通过转染不同VOCs刺突蛋白的肺/结肠细胞模型，绘制出变异株特异的代谢组和脂质组图谱，发现Delta变异株对儿茶酚胺(catecholamine)和甲状腺激素(thyroid hormone)合成通路的独特干扰。

研究采用三大关键技术：1) 基于3134例临床队列的机器学习特征筛选；2) 转染WT/α/β/γ/δ刺突蛋白的肺上皮细胞(A549)和结肠细胞(Caco-2)模型；3) 超高效液相色谱-质谱联用(UHPLC-MS)的代谢组/脂质组分析。

血液标志物筛选揭示变异株特异性特征
通过XGBoost算法分析发现，δ变异株感染者呈现显著升高的CRP(>5 mg/L)和D-dimer(>0.5 μg/mL)，而α变异株更易导致淋巴细胞减少(<1.0×10⁹
/L)。尿素循环标志物在重症患者中普遍异常，提示氨基酸代谢紊乱是VOCs共性特征。

Delta变异株独特干扰神经内分泌代谢
脂质组分析显示δ转染细胞出现显著的去甲肾上腺素(norepinephrine)前体积累(↑2.1倍)，同时甲状腺激素T3水平下降38%。代谢通路富集分析证实，酪氨酸代谢(tyrosine metabolism)和苯丙氨酸降解(phenylalanine degradation)是δ变异株最显著扰动的通路。

跨组学验证尿素循环核心地位
Meta分析整合临床与细胞数据发现，所有VOCs均导致尿素循环中间体(如精氨酸琥珀酸)异常，其中δ变异株引起瓜氨酸(citrulline)水平升高2.7倍，这与临床观察到的尿素/肌酐比值恶化高度一致。

这项研究首次建立VOCs特异的代谢-血液标志物关联网络，不仅阐明Delta变异株通过干扰神经内分泌代谢加剧疾病的新机制，更发现尿素循环是各变异株共同攻击的"代谢弱点"。该成果为开发变异株特异性诊断标志物和靶向代谢干预策略提供了理论依据，特别是针对甲状腺激素和儿茶酚胺通路的调节可能成为对抗Delta变异株的新思路。研究采用的"临床队列-细胞模型-多组学整合"范式，也为未来新发传染病研究提供了可借鉴的方法学框架。