放射学阳性中轴型脊柱关节炎患者循环双阴性2型B细胞中异常的B细胞受体信号通路反应

本研究针对放射学阳性中轴型脊柱关节炎(r-axSpA)的B细胞机制争议，通过免疫基因表达谱分析和磷酸化流式细胞术，首次揭示患者循环DN2 B细胞扩增及BCR信号通路(SYK/PI3K/ERK1/2)异常激活现象，证实其与疾病活动参数(ESR)显著相关，为r-axSpA的B细胞靶向治疗提供新依据。

　　

长期以来，放射学阳性中轴型脊柱关节炎(r-axSpA)被认为是由先天免疫细胞和T细胞主导的疾病，B细胞的作用长期被忽视。然而，临床观察发现B细胞耗竭疗法对部分患者有效，且患者组织中存在B细胞浸润现象，这些矛盾现象暗示着B细胞可能通过未知机制参与疾病进程。更引人注目的是，r-axSpA患者外周血中CD27^-
CD21^lo
B细胞亚群异常增多——这类细胞在系统性红斑狼疮等自身免疫病中被证实携带自身反应性B细胞受体(BCR)，但其在r-axSpA中的功能特性仍是未解之谜。

为破解这一科学难题，研究人员开展了一项突破性研究。通过免疫基因表达谱分析发现，r-axSpA患者B细胞中BCR信号通路相关基因(如MTOR、MS4A1)显著上调。进一步利用磷酸化流式细胞术对28例患者和15例健康对照的B细胞亚群进行分析，首次揭示双阴性2型B细胞(DN2)在患者体内不仅数量增加，更突破性地发现其BCR信号通路异常激活——这种在健康人中本应"沉默"的细胞，在患者体内却对α-Ig刺激产生强烈的SYK(Y348)和PI3K p85(Y458)磷酸化反应。值得注意的是，这种异常激活与红细胞沉降率(ESR)等疾病活动指标显著相关，暗示其临床相关性。

研究采用三大关键技术：1) NanoString nCounter? Autoimmune Profiling Panel进行B细胞全转录组分析；2) 流式细胞分选技术分离CD19⁺
CD20⁺
B细胞亚群；3) 磷酸化流式细胞术定量BCR刺激后SYK/PI3K/ERK1/2磷酸化水平。所有样本来自未接受生物制剂治疗的r-axSpA患者队列。

研究结果部分：
3.1节显示r-axSpA患者B细胞中BCR信号通路评分显著升高，关键基因MTOR(调控细胞代谢)和MS4A1(编码CD20)表达上调。
3.2节发现患者外周血DN2 B细胞频率增加2倍，且出现IgA亚型偏移，暗示黏膜免疫异常。
3.3节首次证实健康人DN2/DN3 B细胞存在"信号麻痹"现象——基础磷酸化水平高但刺激后无响应。
3.4节揭示r-axSpA患者DN2细胞突破这种麻痹状态，SYK/PI3K刺激指数分别达1.8和1.5。
3.5节发现患者过渡型和初始型B细胞同样存在BCR信号亢进，提示异常可能始于B细胞发育早期。
3.6节通过相关性分析证实DN2细胞信号强度与ESR呈强相关(ρ=0.60)，总B细胞比例与ASDAS评分正相关。

讨论部分强调，该研究首次绘制出r-axSpA患者B细胞信号异常图谱：DN2细胞从"沉默哨兵"转变为"活跃战士"，其机制可能与PI3K/Akt/mTOR通路失调有关。这种异常与系统性自身免疫病特征高度相似，但独特之处在于伴随Ig亚型转换——可能解释r-axSpA患者常见的黏膜炎症和血清IgA升高现象。研究为临床提供新视角：针对BCR信号分子(如SYK抑制剂)或DN2细胞靶向治疗可能成为r-axSpA治疗新策略。论文发表于《Journal of Translational Autoimmunity》，为重新认识脊柱关节炎的免疫机制奠定重要理论基础。