跨种族HLA变异与儿童系统性红斑狼疮风险关联：补体C4水平降低的关键作用

本研究聚焦儿童系统性红斑狼疮（jSLE）的遗传风险机制，通过多种族队列的高分辨率HLA测序，揭示了HLA-B?08:01～DRB1?03:01（DR3）和HLA-DQA?01:02（DR2）通过降低补体C4水平增加jSLE风险的跨种族保守性，同时发现亚洲人群特有的HLA-DR7h保护性变异。研究为jSLE的精准分型提供遗传学依据，并强调多种族研究对自身免疫疾病机制解析的重要性。

　　

系统性红斑狼疮（SLE）是一种累及全身多系统的自身免疫性疾病，其中约15-20%患者在18岁前发病，称为儿童型SLE（jSLE）。与成人患者相比，jSLE往往表现出更严重的临床表型、更高的遗传负荷以及更差的预后。尽管人类白细胞抗原（HLA）区域已被证实是成人SLE的重要风险位点，但其在jSLE中的作用机制及跨种族差异仍不明确。这一知识缺口限制了针对儿童患者的精准诊疗策略的开发。

来自英国利物浦大学等机构的研究团队在《Journal of Translational Autoimmunity》发表了一项突破性研究。通过对英国jSLE队列中309例患者（涵盖高加索、亚洲和非洲/加勒比裔）进行HLA I-III类基因的高通量测序，结合多维度临床数据分析，首次系统揭示了HLA变异在jSLE中的种族特异性风险模式。研究发现DR3单倍型（HLA-B?08:01～DRB1?03:01）和DR2单倍型（HLA-DQA?01:02）通过降低补体C4水平增加跨种族jSLE风险，而亚洲人群特有的DR7单倍型（HLA-DRB1?07:01）则表现出显著保护作用。这些发现为理解jSLE的遗传架构提供了新视角。

研究采用以下关键技术：1）靶向捕获测序技术分析HLA I类（A/B/C）、II类（DRB1/DQA1/DQB1）和III类（C2）基因；2）基于UK JSLE队列的多中心临床数据采集（含pBILAG-2004和SLEDAI-2K评分）；3）跨种族对照数据整合（来自AFND和gnomAD数据库）；4）单倍型重建与定量性状位点（QTL）分析。

3.1 队列特征
研究纳入309例jSLE患者（48.8%高加索裔，35.0%亚裔，16.2%非洲/加勒比裔），女性占比83.8%。与高加索裔相比，非洲裔患者诊断年龄更低（中位10.7岁），亚洲裔男性比例更高（p=0.027），且非洲裔患者整体疾病活动度更低（SLEDAI-2K中位5分）。

3.2 多种族等位基因关联
通过2字段分辨率分析发现：

• DR2风险单倍型：非洲裔中DRB1?15:01（OR=3.9）、亚裔中DQA1?01:02（OR=1.86）和非洲裔中DQB1?06:02（OR=2.25）显著关联
• DR3风险单倍型：亚洲裔B?08:01（OR=3.75）和高加索裔DRB1?03:01（OR=2.1）
• 保护性DR7单倍型：亚洲裔DRB1?07:01（OR=0.44）和DQA1?02:01（OR=0.34）

3.3 单倍型种族多样性
主成分分析显示：

• 高加索裔：经典DR3h（B?08:01～DRB1?03:01）占30.4%
• 亚洲裔：变异DR3h（含C?07:02和C2 rs9332730）
• DR2h中DQA?01:02是跨种族保守风险位点

3.4 临床表型关联
QTL分析揭示：

• DR3h与低补体C4水平显著相关（p=2.7×10^?5
  ），但亚洲变异型因C2 rs9332730整合而减弱该效应
• 排除DR3h携带者后，DQA1?01:02仍与低C4相关（p=0.0006）
• HLA-A?03:01P（含A?03:01等位基因）与低白细胞计数跨种族关联（p=0.0007）

这项研究首次系统描绘了HLA超级基因座在jSLE中的多种族遗传图谱，揭示三个关键科学价值：1）证实DR3和DR2单倍型通过补体C4途径的跨种族风险保守性；2）发现亚洲特异性DR7单倍型的保护作用；3）阐明HLA-A?03:01P对血液学表型的直接影响。这些发现不仅为jSLE的早期风险预测提供分子标志物，更强调了在自身免疫疾病研究中考虑种族遗传背景的重要性。特别是DR3单倍型中C2 rs9332730的种族特异性整合现象，提示非HLA基因（如补体成分）可能通过单倍型共遗传影响疾病表现。该研究为开发种族特异性的精准诊疗策略奠定了理论基础，对理解"多自身免疫综合征"的共享机制也有重要启示。