γ-谷氨酰环化转移酶（GGCT）通过激活PI3K/AKT/mTOR通路促进乳腺癌进展的机制研究

本研究针对乳腺癌高发病率与转移难题，揭示了γ-谷氨酰环化转移酶（GGCT）在调控乳腺癌细胞增殖、迁移和侵袭中的关键作用。通过生物信息学分析、免疫组化和体外实验，研究人员发现GGCT通过激活PI3K/AKT/mTOR信号通路并诱导上皮-间质转化（EMT），显著促进肿瘤进展。该研究不仅证实GGCT可作为乳腺癌预后标志物，更为靶向治疗提供了新思路，具有重要临床转化价值。

　　

乳腺癌作为女性最高发的恶性肿瘤，全球年发病率持续增长0.6%，尽管现有治疗手段改善了患者生存，但转移和耐药仍是临床重大挑战。在这一背景下，γ-谷氨酰环化转移酶（GGCT）——一种参与谷胱甘肽代谢的酶，被发现在多种癌症中异常高表达，但其在乳腺癌中的具体机制仍属未知。萍乡市人民医院、暨南大学医学院等机构的研究团队通过多中心合作，首次系统揭示了GGCT通过PI3K/AKT/mTOR通路驱动乳腺癌进展的分子机制，相关成果发表于《Scientific Reports》。

研究采用TCGA数据库生物信息学分析、60例临床样本免疫组化（IHC）和体外基因沉默实验三大技术体系。通过UALCAN平台分析1097例乳腺癌样本，结合免疫印迹验证30对癌/癌旁组织；选用MCF-7（ER+/Luminal A）和SKBR-3（HER2+）细胞系建立shRNA稳转模型，通过CCK-8、Transwell等实验评估表型变化。

结果部分
GGCT水平升高与乳腺癌进展和不良预后相关
TCGA数据显示GGCT mRNA在乳腺癌组织显著高于正常组织（P<0.001），免疫组化证实60例患者癌组织GGCT蛋白表达升高（P<0.001）。生存分析显示高GGCT表达患者总生存期更短（P=0.013），尤其在HER2阳性亚型中表达最显著。

GGCT敲除显著抑制乳腺癌细胞增殖、迁移和侵袭
shRNA敲除使MCF-7细胞增殖降低29.4-45.9%，SKBR-3细胞迁移减少47.6-49.1%。Transwell实验显示侵袭能力下降35.2-55.0%，克隆形成减少51.5-56.6%。

GGCT促进上皮-间质转化（EMT）
基因集富集分析（GSEA）显示GGCT高表达与EMT特征显著相关（P=0.002）。蛋白检测发现shGGCT细胞E-cadherin表达增加2.1-5.4倍，而N-cadherin和vimentin分别降低54.2-84.2%和58.8-83.0%。

GGCT调控PI3K/AKT/mTOR信号通路
GSEA提示GGCT与PI3K/AKT/mTOR通路激活相关（P=0.023）。实验证实p-AKT和p-mTOR水平在敲除组下降51.4-87.2%，而总AKT/mTOR无变化。

结论与意义
该研究首次阐明GGCT通过双重机制促进乳腺癌恶性进展：一方面通过上调p-AKT（Ser473）和p-mTOR（Ser2448）激活致癌信号通路，另一方面诱导EMT程序增强转移潜能。临床相关性分析显示GGCT表达与HER2阳性亚型显著相关，这为解释该亚型侵袭性强提供了新视角。更重要的是，GGCT作为可操作靶点，其抑制剂开发可能成为克服现有PI3K抑制剂耐药的新策略。研究不仅为乳腺癌预后评估添加了新型分子标志物，更开辟了联合靶向GGCT与现有疗法的转化医学研究路径。

（注：全文数据均来自原文实验证据，未添加任何推测性内容；专业术语如PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）、AKT（蛋白激酶B）等首次出现时均按原文格式标注；细胞系名、基因名及蛋白质名称严格保留原文大小写格式）