铜死亡与m6 A靶基因特征在PCOS诊断及免疫微环境调控中的整合分析

针对多囊卵巢综合征(PCOS)缺乏特异性早期诊断标志物的临床难题，昆明医科大学第二附属医院团队通过整合铜死亡(cuproptosis)和m6 A RNA甲基化通路，构建了基于CASK/CLDN1等关键基因的诊断模型(AUC达0.960)，揭示了PCOS颗粒细胞中免疫细胞浸润与风险评分的相关性，为PCOS的精准诊疗提供了新型分子标志物和免疫调节靶点。

　　

多囊卵巢综合征(PCOS)作为育龄女性最常见的内分泌疾病，困扰着全球5%-20%的女性群体。其临床表现高度异质性，且缺乏客观诊断标志物，导致临床误诊率高达50%。更棘手的是，PCOS患者卵巢微环境表现出与肿瘤微环境相似的慢性炎症、代谢紊乱等特征，但相关分子机制尚未阐明。近年来，铜诱导的细胞死亡(cuproptosis)和RNA表观遗传修饰(m⁶
A)分别在代谢性疾病和免疫调控中崭露头角，但二者在PCOS中的协同作用仍是未解之谜。

昆明医科大学第二附属医院生殖医学科的Yang Liu和Yujie Gengxiao团队在《Scientific Reports》发表的研究，首次将铜死亡与m⁶
A调控网络整合分析。研究人员通过整合GEO数据库中28例PCOS和22例对照颗粒细胞的转录组数据，结合LASSO回归构建诊断模型，发现CASK/CLDN1等7个核心基因能准确区分PCOS(AUC=0.960)。更引人注目的是，风险评分与树突细胞、MDSCs等免疫细胞浸润显著相关，且通过CellMiner数据库预测了XAV-939等靶向药物的治疗潜力。

关键技术方法包括：整合5个GEO数据集进行批次校正；筛选铜死亡相关(2,265个)和m^{6
A靶标(701个)基因；LASSO回归构建风险评分模型；ssGSEA分析28种免疫细胞浸润；CellMiner预测药物敏感性；qRT-PCR验证临床样本(5例PCOS vs 5例对照)。}

主要研究结果

差异表达基因鉴定
通过合并5个数据集并消除批次效应，鉴定出1,179个差异基因(520上调/659下调)。铜死亡相关差异基因(221个)富集于脂多糖应答等通路，而m⁶
A靶标差异基因(63个)与凋亡信号相关，二者共享NF-κB等关键通路。

诊断模型构建
铜死亡风险模型(CASK/AGMAT/NEDD4/PTGES3)和m⁶
A风险模型(CLDN1/ACLY/DDX3X)在验证集分别达到0.920和0.960的AUC值。整合模型进一步锁定BNIP3/BCL2等7个交叉基因，诊断效能显著优于单通路模型。

免疫微环境特征
ssGSEA显示PCOS组整体免疫活性增强，风险评分与T细胞亚群、髓系抑制细胞(MDSCs)呈正相关，提示铜死亡和m⁶
A失调可能协同驱动免疫失衡。

治疗靶点预测
ACLY/CLDN1与长春花碱敏感性显著相关，而CASK/CLDN1与Wnt抑制剂XAV-939的关联为PCOS精准治疗提供新思路。

临床验证
qRT-PCR证实PCOS颗粒细胞中AGMAT/CASK表达下调而DDX3X/ACLY上调，与生物信息分析高度一致。

这项研究开创性地建立了铜死亡-m⁶
A交叉调控网络在PCOS中的分子框架。诊断模型的高精度(AUC 0.960)使其有望成为现有鹿特丹诊断标准的重要补充。更深远的意义在于，研究揭示了PCOS颗粒细胞中铜蓄积可能通过m⁶
A依赖性机制加剧线粒体功能障碍和免疫失调，这为开发靶向铜螯合剂(如四硫钼酸盐)或m⁶
A调节剂(STM2457)的联合疗法提供了理论依据。值得注意的是，研究首次将肿瘤免疫治疗中的免疫评分策略应用于PCOS，为生殖内分泌疾病的免疫干预开辟了新视角。未来需要扩大样本验证外周血标志物的转化价值，并探索XAV-939等预测药物在PCOS动物模型中的疗效。