淋巴源常规树突细胞的组织分布与功能多样性发育路径解析

本研究通过建立Il7r-Cre谱系示踪系统，揭示了淋巴源常规树突细胞（L-cDCs）独特的组织分布特征与功能特性。研究人员发现L-cDCs主要富集于肺部和皮肤等屏障组织，通过单细胞RNA测序鉴定其淋巴细胞特征基因，并证实其通过独立于前体DC（pre-DCs）的淋巴细胞启动DC前体分化而来。与髓系源cDC2s（M-cDC2s）相比，L-cDC2s在低剂量抗原刺激下T细胞激活能力较弱，但在充分抗原刺激下更易促进Th2分化，为屏障组织免疫耐受和Th2相关超敏反应提供了新的细胞机制。该成果发表于《SCIENCE ADVANCES》，为理解DC异质性发育提供了重要理论依据。

　　

在免疫系统精密调控的网络中，常规树突细胞（conventional dendritic cells, cDCs）作为专业的抗原呈递细胞，在启动适应性免疫应答中扮演着关键角色。传统观点认为cDCs主要来源于髓系祖细胞（myeloid progenitors, MPs），但近年研究发现部分cDCs可能具有淋巴系起源特征，这些细胞被命名为淋巴源常规树突细胞（lymphoid cDCs, L-cDCs）。然而，关于L-cDCs是否存在独立于前体DC（pre-DCs）的分化途径、其组织分布规律以及功能特性等核心问题，在免疫学领域仍存在重大认知空白。

东京医科大学的研究团队在《SCIENCE ADVANCES》发表的重要研究中，通过创新性的遗传学示踪技术和多组学分析方法，系统揭示了L-cDCs的发育多样性及其独特的免疫调节功能。这项研究不仅解决了关于DC发育起源的长期争议，更为理解屏障组织免疫稳态维持机制提供了全新视角。

研究团队首先构建了新型Il7r-Cre和Il7r-CreERT2谱系示踪系统，结合Rosa26-lsl-tdTomato报告基因，实现了对淋巴系祖细胞的高特异性标记。通过流式细胞术分析多种组织的DC亚群分布，发现L-cDCs在肺和皮肤等屏障组织中占比显著高于淋巴组织。单细胞RNA测序技术揭示了L-cDCs同时表达DC特征基因（如Zbtb46、Flt3）和淋巴细胞特征基因（如Igkcf、Trbc1）。移植实验证实成人骨髓中存在能产生L-cDCs的淋巴系祖细胞，并鉴定出CD19⁺
CD11c⁺
等淋巴细胞标记阳性的DC前体群体。功能研究表明，与髓系源cDC2s（M-cDC2s）相比，L-cDC2s具有独特的免疫调节特性：在低剂量抗原刺激下T细胞激活能力较弱，但在充分抗原刺激时更易诱导Th2细胞分化。

研究结果部分通过六个小标题系统呈现：

1. "淋巴源cDC2s在屏障组织中富集"：通过Il7r-Cre;Rosa26-lsl-tdTomato小鼠模型，发现肺部和皮肤中60%以上cDC2s为淋巴起源，而脾脏等淋巴组织中仅占少数。
2. "淋巴细胞相关基因表征L-cDCs"：RNA-seq分析显示L-cDCs高表达B细胞（Cd79a、Cd19）和T细胞（Lck、Trbc2）特征基因，而髓系基因（Csf1r、Lyz2）表达较低。
3. "成人骨髓中的L-cDCs生成"：利用他莫昔芬诱导的Il7r-CreERT2系统证实，成人期骨髓持续产生L-cDCs，非胚胎来源的"遗留"细胞。
4. "L-cDCs的多种分化途径"：鉴定出三类前体细胞——M-pre-cDCs（髓系）、L-pre-cDCs（淋巴系）和L-pre-DCs，后者可同时分化为cDCs和浆细胞样DC（pDCs）。
5. "淋巴启动的cDC前体鉴定"：发现CD19⁺
   CD11c⁺
   、IgM⁺
   CD11c⁺
   等表达淋巴细胞标记的DC前体，移植实验证实其可分化为成熟L-cDCs。
6. "L-cDCs功能区别于M-cDCs"：L-cDC2s在0.1μg/ml OVA肽段刺激下T细胞激活能力仅为M-cDC2s的50%，但在1μg/ml刺激下诱导的IL-4⁺
   Th2细胞比例增加2倍。

在讨论部分，研究者提出"细胞水平的趋同进化"创新概念，解释为何cDCs能通过髓系和淋巴系两种独立途径演化出相似功能。该发现为理解屏障组织（如肺部）免疫耐受机制提供了新解释——L-cDCs通过设置更高的T细胞激活阈值避免过度炎症反应，同时在病原体入侵时优先启动Th2应答。这种双重调控特性可能进化自对屏障组织特殊微环境的适应。

研究的技术突破在于：1）开发不干扰IL-7R表达的新型Il7r-Cre示踪系统；2）首次在稳态条件下证实L-cDC1s的存在；3）通过CD19-Cre模型发现独立于pre-DCs的L-cDCs分化途径。这些发现不仅修正了传统DC分类框架，更为过敏性疾病（如哮喘）的治疗提供了新的潜在靶点——特异性调控L-cDC2s的Th2诱导能力可能成为未来免疫干预的新策略。