NLRP3激活通过结直肠癌细胞促进cGAS/STING信号通路增强抗肿瘤免疫

这篇研究揭示了结直肠癌（CRC）中NLRP3炎症小体与cGAS/STING通路的新型协同机制：NLRP3特异性激活通过正反馈环路增强cGAS/STING信号，促进CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫，为微卫星不稳定（MSI）和染色体不稳定（CIN）型CRC的免疫治疗耐药性提供了突破性策略。

　　

NLRP3激活通过结直肠癌细胞促进cGAS/STING信号通路增强抗肿瘤免疫

NLRP3刺激增强CRC细胞中的cGAS/STING信号
研究团队通过构建微卫星不稳定（MSI）和染色体不稳定（CIN）的小鼠MC38结直肠癌（CRC）细胞模型，发现NLRP3激动剂ATP或BMS-986299与cGAS/STING激动剂2’,3’-cGAMP（cGAMP）联用可显著增强STING、TBK1和NF-κB的激活。这种协同作用通过Western blot和qPCR验证，且依赖NLRP3特异性siRNA的敲除。值得注意的是，双刺激还显著提升趋化因子CCL5和CXCL10的表达及活性氧（ROS）生成，而NLRP3的促炎产物IL18并未增强该效应，提示其作用独立于经典炎症小体下游信号。

机制解析：caspase-1非依赖的正反馈环路
敲除STING（MSI^StingKD
）不仅消除cGAS/STING信号增强，还降低NLRP3通路产物pro-IL18和caspase-1水平，证实双向调控。有趣的是，caspase-1抑制剂YVAD未影响NLRP3对cGAS/STING的增强作用，表明该过程不依赖经典炎症小体活化。对比实验显示，AIM2炎症小体激动剂poly(dA:dT)虽单独激活STING通路，但无协同效应；TLR5激动剂鞭毛蛋白则完全无效，凸显NLRP3作用的独特性。

NLRP3促进CD8⁺
T细胞抗肿瘤免疫
在OVA抗原模型中，双刺激的MSI和CIN CRC细胞激活OT-I CD8⁺
T细胞的能力远超单药处理，且该效应在STING敲除细胞中消失。体内实验进一步验证：皮下移植瘤显示pSTING与NLRP3表达呈强正相关，且与肿瘤体积负相关；原位结肠癌模型中，NLRP3抑制剂MCC950显著抑制CD8⁺
T细胞浸润，而STING激动剂ADU-S100联合抗PD1增强疗效。

临床相关性：人类CRC类器官与TCGA数据
源自患者的原代类器官实验证实，MLH1敲除（MSI模型）的类器官在双刺激下高表达CCL5/CXCL10。TCGA数据分析显示，MSI型CRC中STING和NLRP3 mRNA水平显著高于CIN型，且二者表达与CD8A呈正相关，但仅限肿瘤细胞而非免疫细胞，强调CRC细胞自主调控的关键性。

讨论与展望
该研究颠覆了NLRP3促肿瘤炎症的传统认知，揭示其在CRC细胞中通过非经典途径放大cGAS/STING介导的抗肿瘤免疫。这种细胞类型特异性效应为靶向递送NLRP3激动剂至肿瘤细胞提供了理论依据，有望克服CIN CRC的免疫治疗耐药性。未来需深入解析ROS或线粒体DNA损伤是否参与这一正反馈环路，并开发精准调控策略以平衡抗肿瘤免疫与炎症副作用。