综述：揭示合成大麻素的治疗潜力：大麻素受体结合动力学及其对癌症治疗影响的系统评价

这篇综述系统评价了合成大麻素通过调控大麻素受体（CB1R/CB2R）在癌症治疗中的潜力，重点探讨了其作为激动剂、拮抗剂和反向激动剂的药理作用机制。研究表明，CB2R激动剂通过抑制细胞增殖、诱导凋亡和抗血管生成等途径显著抑制多种癌症进展，而CB1R拮抗剂可协同增强疗效。文章为靶向内源性大麻素系统（ECS）的精准抗癌策略提供了理论依据。

　　

背景

癌症作为全球重大健康挑战，传统化疗和放疗存在明显局限性。内源性大麻素系统（ECS）——尤其是大麻素受体CB1R和CB2R，因其选择性调控细胞信号通路的能力成为新兴抗癌靶点。CB1R主要分布于中枢神经系统，而CB2R在免疫细胞中高表达，二者均属于G蛋白偶联受体（GPCR），通过抑制性G蛋白介导下游信号。

方法

通过系统检索1990-2024年间287篇文献，最终纳入27项符合标准的研究。采用GRADE标准和Cochrane偏倚风险评估工具确保数据可靠性，重点分析合成大麻素在各类癌细胞系中通过不同作用模式（激动/拮抗/反向激动）调控肿瘤生长的机制。

结果

CB1R配体的抗癌效应
• 拮抗剂/反向激动剂：在结肠癌中，AM251通过JAK/STAT通路诱导凋亡；在乳腺癌中，SR141716（Rimonabant）引发G1/S期阻滞。
• 激动剂：KM-233通过磷酸化MEK/ERK1/2和Akt等蛋白，抑制胶质母细胞瘤U87MG细胞增殖。

CB2R配体的核心作用
• 激动剂JWH-133在乳腺癌中降低COX-2/PGE₂
表达，使肿瘤体积缩小46%；在胶质瘤中通过线粒体途径激活caspase-9/3，同时诱发保护性自噬。
• 反向激动剂AM630在黑色素瘤中阻断Akt磷酸化，逆转抗血管生成效应。

混合受体调控
非选择性激动剂WIN 55,212-2在非小细胞肺癌（NSCLC）中抑制EGF信号和MMP-9活性，使肺转移减少50%；CP 55,940通过氧化应激和神经酰胺积累杀伤胶质瘤细胞。

讨论

CB2R激动剂展现出最显著的抗癌潜力，其机制涉及：
1）凋亡途径：激活caspase级联反应
2）代谢重编程：破坏Warburg效应
3）微环境调控：抑制IL-6/MMP等促癌因子
值得注意的是，CB1R配体多用于验证CB2R主导的作用机制，而混合配体可通过多靶点协同增效。

治疗启示与局限

尽管合成大麻素具有靶向性强、副作用小等优势，但现有研究存在样本量小、动物模型转化率低等问题。未来需探索：
• 新型作用模式（如变构调节）
• 克服肿瘤异质性的联合疗法
• CB1R反向激动剂的潜在价值

结论

靶向ECS的合成大麻素为癌症治疗开辟了新途径，其中CB2R激动剂最具临床转化前景。通过精准调控受体动力学，有望开发出突破传统治疗瓶颈的创新药物。