CAMKK2-CREB信号通路调控胆固醇代谢促进去势抵抗性前列腺癌的机制研究

这篇研究揭示了CAMKK2-CREB信号轴通过调控胆固醇代谢驱动去势抵抗性前列腺癌（CRPC）进展的新机制。作者发现AR（雄激素受体）下游的CAMKK2通过激活CAMKIα（非依赖AMPK途径）磷酸化CREB（S133位点），进而促进胆固醇代谢相关基因转录，最终导致CRPC生长。研究不仅阐明了CAMKK2-CREB通路的致癌作用，还证明靶向CREB抑制剂666-15可显著抑制肿瘤，为CRPC治疗提供了新策略。

　　

Highlights

研究亮点包括：CAMKK2通过非依赖AMPK的CAMKI-CREB通路驱动癌症；CREB家族成员（CREB1/ATF1）在CRPC中具有功能冗余；靶向CREB的药物治疗可克服AR靶向疗法的耐药性；CAMKK2-CREB通过增强胆固醇代谢促进CRPC进展。

Summary

去势抵抗性前列腺癌（CRPC）仍缺乏有效治疗手段。本研究首次证明CAMKK2通过CAMKIα-CREB通路（独立于AMPK或CAMKIV）促进前列腺癌生长。转录组分析显示CREB介导的转录过程受CAMKK2调控，并通过分子、遗传和药理学方法在体外和体内验证。功能上，CREB1和ATF1需共靶向以实现最佳抗肿瘤效果。机制上，CAMKK2-CREB通过增加胆固醇代谢促进CRPC生长，为治疗提供了新靶点。

Introduction

AR信号是前列腺癌的主要驱动因素，但AR靶向治疗最终会因多种AR再激活机制失效。CAMKK2作为AR的直接下游靶点，其表达水平与疾病进展（Gleason评分、转移）正相关。此前研究多聚焦于CAMKK2-AMPK通路，但新证据表明其作用可能不依赖AMPK。本研究通过无偏转录组学发现CAMKK2通过CAMKI-CREB通路调控胆固醇代谢，从而促进CRPC。

Results

CREB磷酸化与AR-CAMKK2信号相关
RNA-seq显示CAMKK2敲除（KO）细胞中CREB活性相关基因集显著下调。在11种前列腺癌PDX模型中，CAMKK2水平与AR和p-CREB（S133）正相关。转基因小鼠模型（Pten KO和TRAMP）中p-CREB水平升高，印证了临床样本中CREB激活与疾病进展的关联。

CREB是AR-CAMKK2-CAMKI信号的下游靶点
雄激素处理增加p-CREB水平和CRE报告基因活性，而AR拮抗剂恩杂鲁胺可阻断该效应。CAMKK2抑制剂STO-609或敲低CAMKK2均抑制CREB磷酸化。在CRPC模型中，条件性敲除Camkk2降低p-CREB并延缓肿瘤生长。

CAMKIα介导非依赖AMPK的CREB激活
虽然AMPK是CAMKK2的经典底物，但敲低PRKAA1（编码AMPKα）不影响p-CREB。相反，CAMKIα的敲除显著抑制AR诱导的CREB磷酸化，而其他CAMKI亚型（如CAMKIβ/PNCK）仅在过表达时表现出类似功能。

CREB1（S133）磷酸化对肿瘤生长至关重要
CREB1敲除或S133A突变体表达均抑制CRPC细胞增殖和体内成瘤。RNA-seq显示CREB调控胆固醇代谢、蛋白质运输和非折叠蛋白反应（UPR）等通路。

CREB1与ATF1的功能冗余
双敲除（DKO）比单敲除（SKO）更显著抑制肿瘤生长和基因表达，表明两者协同作用。CREB抑制剂666-15对CRPC细胞（IC50 100 nM–1 μM）和PDX模型均有效，且与胆固醇代谢抑制相关。

CAMKK2-CREB促进胆固醇代谢
GSEA分析显示CREB调控胆固醇稳态相关基因。药理学或遗传抑制CREB/CAMKK2降低细胞内胆固醇水平。外源性HDL/LDL补充可部分挽救生长抑制，表明该通路通过胆固醇摄取和合成双重机制支持肿瘤生长。

Discussion

本研究阐明AR-CAMKK2-CAMKI-CREB信号轴通过胆固醇代谢促进CRPC的机制。CREB家族成员的冗余性提示需共靶向治疗，而抑制剂666-15的疗效为临床转化奠定基础。局限性包括未探讨CREM的作用及免疫微环境影响。该发现不仅为CRPC提供新治疗策略，也可能适用于其他依赖CREB的癌症类型。

Resource availability

关键资源包括GEO数据库的RNA-seq数据（登录号GSE276165）和通过MDACC共享的模型。实验细节遵循NIH和机构动物伦理指南，所有统计分析采用ANOVA或t检验。