S1PR2介导糖皮质激素慢性暴露诱导的肝脏脂肪变性和高甘油三酯血症的分子机制研究

本研究针对长期糖皮质激素治疗引发的代谢副作用，揭示了S1PR2（鞘氨醇-1-磷酸受体2）通过激活Srebp1c（固醇调节元件结合蛋白1c）和ChREBP（碳水化合物反应元件结合蛋白）信号通路，促进肝脏脂质合成和糖酵解的关键机制。研究人员通过AAV8介导的肝脏特异性基因敲降、RNA测序和染色质免疫沉淀等技术，证实抑制S1PR2可显著缓解地塞米松诱导的肝脏甘油三酯积累和高甘油三酯血症，为开发靶向S1PR2的糖皮质激素联合疗法提供了理论依据。

　　

糖皮质激素是临床常用的抗炎药物，但长期使用会导致严重的代谢紊乱，如肝脏脂肪变性和高甘油三酯血症。这些副作用极大限制了其临床应用，然而背后的分子机制尚未完全阐明。此前研究发现，糖皮质激素通过GR（糖皮质激素受体）激活Angptl4（血管生成素样蛋白4）和神经酰胺-PKCζ（蛋白激酶Cζ）通路促进脂质合成，但其他潜在机制仍有待探索。

加州大学伯克利分校的研究团队发现，鞘氨醇-1-磷酸（S1P）信号通路的关键受体S1PR2在糖皮质激素慢性暴露中发挥重要作用。通过构建AAV8介导的肝脏特异性S1PR2敲降小鼠模型，结合RNA测序和分子生物学分析，研究人员首次揭示：S1PR2通过双重调控转录因子Srebp1c和ChREBP，分别激活脂质合成基因（如Fasn、Acaca）和糖酵解基因（如Pklr、Me1），从而驱动肝脏脂质积累。该研究发表于《Journal of Biological Chemistry》。

研究采用四大关键技术：1）AAV8载体介导的肝脏特异性shRNA敲降；2）RNA测序分析差异表达基因；3）染色质免疫沉淀（ChIP）检测转录因子结合；4）代谢参数检测（甘油三酯定量、乳酸测定等）。实验使用8-12周龄雄性混合品系小鼠，通过饮水给予地塞米松（4 mg/kg）模拟长期糖皮质激素暴露。

研究结果

1. 肝脏S1PR2敲降减轻慢性地塞米松诱导的代谢紊乱
   通过AAV8-shS1PR2特异性敲降小鼠肝脏S1PR2后，地塞米松诱导的肝脏甘油三酯积累减少50%，血浆甘油三酯水平显著降低。组织学显示Oil Red O染色和H&E空泡化程度明显改善，但基础状态下S1PR2敲降反而轻微增加肝脏脂质沉积。

2. S1PR2调控Srebp1c的活化
   ChIP实验证实，地塞米松处理使Srebp1c在Fasn基因的SRE（固醇调节元件）上富集度增加3倍，而S1PR2敲降显著抑制这一现象。S1PR2激动剂CYM-5520处理原代肝细胞可直接上调Srebp1c表达，提示其直接调控作用。

3. ChREBP通路的部分依赖性
   RNA测序发现地塞米松激活23个ChREBP靶基因（如Pklr、Thrsp），其中8个受S1PR2调控。ChIP显示ChREBP在Pklr和Fasn的ChoRE（碳水化合物反应元件）上结合增加，而S1PR2敲降降低其招募效率。值得注意的是，单独敲降ChREBP虽抑制糖酵解（肝脏乳酸降低30%），却未改善脂质代谢，可能与代偿性Srebp1c上调有关。

4. Sphk2非必需性
   与胆汁酸-S1PR2-Sphk2核信号通路不同，Sphk2敲降不影响地塞米松的促脂质合成作用，提示糖皮质激素通过替代机制激活S1PR2下游信号。

结论与意义
该研究首次阐明S1PR2作为糖皮质激素慢性暴露的关键介质，通过双重激活Srebp1c（主导脂质合成）和ChREBP（主导糖酵解）驱动代谢紊乱。其中Srebp1c通路起主要作用，而ChREBP更多参与糖代谢调控。这一发现为开发S1PR2拮抗剂联合糖皮质激素治疗的策略提供了理论依据，有望在保留抗炎效果的同时减轻代谢副作用。研究还提示神经酰胺-S1P代谢轴中，S1PR2与已知的PKCζ-Baf60c-USF1/2通路存在协同作用，为理解糖皮质激素代谢毒性提供了更完整的分子图谱。