泰国南部游牧狩猎采集族群Maniq的HLA多样性研究：揭示病原驱动选择与免疫遗传适应特征

本研究首次对泰国南部孤立狩猎采集族群Maniq的人类白细胞抗原（HLA）多样性进行全基因组分析，揭示其低多样性背景下存在高频等位基因聚集现象。通过HLA-HD和T1K方法鉴定出32个经典HLA和14个非经典HLA等位基因，主成分分析显示Maniq与马来半岛Semang族群及台湾Tao族存在免疫遗传相似性。研究检测到长期平衡选择（如HLA-DPA1/DPB1）与近期正向选择（如HLA-DRB1/DOB）并存的特征，其中与乙肝病毒（HBV）应答相关的eQTLs（rs3077/rs9277535）处于完全连锁不平衡状态，提示HBV可能是驱动Maniq近期HLA进化的重要选择压力。

　　

Maniq人群的HLA多样性特征
作为泰国南部仅存约350人的游牧狩猎采集族群，Maniq表现出典型的HLA低多样性特征。通过28.3×深度的全基因组测序，采用HLA-HD和T1K两种方法在12个无关个体中鉴定出32个经典HLA（包括A24:07:01、B13:01:01等高频率等位基因）和14个非经典HLA等位基因。值得注意的是，罕见等位基因B27:06:01和C07:199:01的检出暗示了独特的选择压力或祖先等位基因保留现象。Ewens-Watterson检验显示DQA1、DMA和DMB位点存在显著偏离中性（p>0.975），提示定向选择或遗传漂变的作用。

跨族群的免疫遗传关联
主成分分析揭示Maniq与马来半岛Austroasiatic语系的Jehai、Kintaq等Semang族群紧密聚类，且与Austronesian语系的台湾Tao族存在意外重叠，这种跨越语言界限的免疫遗传相似性可能反映共同的环境选择压力。HLA-C07:199:01在Semang群体中高达18%的频率，其与C07:04:01仅相差exon 3第95位密码子（苯丙氨酸→亮氨酸）的微小差异，暗示传统分型方法可能低估了东南亚族群的HLA多样性。

自然选择的双重印记
BetaScan2分析检测到DPA1和DPB1位点最强的平衡选择信号（Beta2_std>17.23），而iHS/xp-EHH方法则发现DRB1和DOB位点近期正向选择特征。特别值得注意的是，DPA1和DPB1区域的选择信号与已知的HBV相关eQTLs（rs3077和rs9277535）完全连锁，这些3′UTR变异在亚洲人群中被证实可调节HLA-DP表达水平，影响慢性HBV感染转归。与马来西亚Semang族群高达三倍于平均水平的HBV感染率相呼应，研究推测HBV可能是塑造Maniq HLA谱系的关键选择压力。

临床关联的等位基因
高频等位基因DRB1 * 15:01:01与抗利什曼病保护作用相关，而DQB1 * 05:02:01和DPB1 * 02:01:02分别与HBV易感性和保护性相关。HLA-B*13:01在亚洲人群中被证实可增强乙肝表面抗原清除，这些发现为理解Maniq族群在热带雨林环境中的免疫适应提供了分子基础。

方法论启示与局限
研究首次将HLA-HD和T1K算法应用于东南亚狩猎采集族群的WGS数据分析，两种方法的高度一致性验证了其在复杂HLA分型中的可靠性。然而，短读长测序对高度多态性MHC区域的覆盖限制，以及样本量较小（n=12）等因素，仍需通过扩大样本量和采用长读长测序进一步验证。这些发现强调了研究孤立人群对理解HLA适应性进化的重要性，特别是在全球传染病负担加重的背景下。