ZBTB20锌指结构域与AFP启动子结合的分子机制解析及其在Primrose综合征中的病理关联

来自Yang等的研究团队通过解析ZBTB20锌指结构域(ZF1-4)与小鼠甲胎蛋白(AFP)启动子(-104至-90区域)的晶体结构，揭示了ZF1-3通过特异性碱基接触识别DNA的分子机制。该研究不仅阐明了Primrose综合征相关突变导致DNA结合能力受损的分子基础，还发现ZBTB20对AFP启动子序列变异具有包容性，为理解其生理病理功能提供了结构生物学依据。

　　

这项突破性研究首次捕捉到ZBTB20蛋白的1-4号锌指结构域(ZF1-4)与小鼠甲胎蛋白(AFP)基因启动子特定区域(-104至-90)结合的"分子快照"。通过X射线晶体学技术，研究人员发现前三个锌指(ZF1-3)像精密分子探针般直接接触DNA碱基，其中关键氨基酸残基形成氢键网络稳定复合物。令人振奋的是，当引入与Primrose综合征相关的杂合突变时，这些"分子握手"明显松动，完美解释了患者DNA结合功能缺陷的致病机理。更有趣的是，尽管AFP启动子存在天然序列变异，ZBTB20仍能通过结构可塑性维持结合，这种"以不变应万变"的特性暗示其在进化中的特殊适应性。该发现不仅填补了C2H2型锌指蛋白识别机制的知识空白，更为开发针对Primrose综合征的精准干预策略提供了全新靶点。