线虫β-连环蛋白SYS-1的核定位与转录激活功能演化机制及其在不对称细胞分裂中的作用

本研究通过系统发育分析和功能实验，揭示了线虫β-catenin家族成员SYS-1通过连续基因复制和亚功能化获得独特核定位与转录激活能力的分子机制。研究人员发现SYS-1虽缺失保守的羧基端转录激活域(CTD)，但通过氨基端(NTD)和Armadillo重复区获得新型核定位信号，从而在Wnt/β-catenin(WβA)通路中调控不对称细胞分裂(ACD)。该成果为理解蛋白质功能演化提供了重要范式。

　　

在生命演化的长河中，基因复制事件如同生物创新的"原材料工厂"，为蛋白质功能分化提供了重要基础。β-连环蛋白(β-catenin)作为Wnt信号通路的核心调控因子，其在不同物种中的功能分化机制一直是发育生物学的研究热点。在线虫C. elegans中，β-catenin家族存在四个功能各异的成员，其中SYS-1因其独特的核定位模式和转录激活功能备受关注。然而，这个与其他β-catenin序列相似性仅11%的"另类成员"，究竟是通过何种演化途径获得现有功能？其分子机制与传统β-catenin有何异同？这些问题的解答对理解蛋白质功能创新具有重要意义。

为揭示这些科学谜题，美国爱荷华大学等机构的研究人员结合系统发育分析和功能实验，对SYS-1的演化历史和分子机制展开深入研究。研究采用的主要技术包括：基于多物种基因组数据的邻接法(neighbor-joining)系统发育分析、酵母和线虫转录激活报告系统、蛋白质截断实验、以及通过免疫共沉淀筛选SYS-1相互作用蛋白等。

【Serial neofunctionalization events led to sys-1: arm→bar-1→wrm-1→sys-1】
通过比较基因组分析发现，线虫β-catenin家族经历了三次连续基因复制事件：最初的双功能祖先基因arm分化为hmp-2(保留细胞粘附功能)和bar-1(保留转录激活功能)；bar-1进一步复制产生wrm-1(获得调控TCF核输出的新功能)；最终wrm-1复制形成sys-1。系统发育树显示，这四次β-catenin在多个线虫物种中均存在明确直系同源物，证实其演化路径的保守性。

【Discussion】
研究发现SYS-1虽缺失典型β-catenin的羧基端转录激活域(CTD)，但通过氨基端(NTD)和前四个Armadillo重复区获得新型核定位信号(NLS)和转录激活能力。截断实验表明，SYS-1的调控域分布于整个蛋白质长度，与传统β-catenin集中于NTD的模式截然不同。此外，筛选发现核输出蛋白XPO-1特异性地调控Wnt未激活细胞核内SYS-1的低水平维持，而importin β类似蛋白IMB-3可能参与其核输入，揭示了SYS-1不对称核定位的新机制。

这项研究的重要意义在于：首次系统阐明了线虫β-catenin家族的演化轨迹，证明SYS-1是通过连续亚功能化产生的转录激活专家；揭示了蛋白质在丢失保守功能域后通过其他区域"功能重塑"的分子创新机制；为理解WβA通路中不对称细胞分裂的调控提供了新视角。相关成果发表在《Cells》杂志，不仅丰富了分子演化理论，也为研究其他基因家族的亚功能化提供了范式。特别值得注意的是，SYS-1与人类β-catenin在结构相似但序列迥异的情况下实现相似功能，成为研究分子趋同进化的绝佳案例。