新型NMIIA/IIB抑制剂MT-125通过诱导铁死亡和增强PDGFR信号通路协同治疗胶质母细胞瘤的研究

本研究针对胶质母细胞瘤(GBM)治疗困境，开发了首个靶向非肌肉肌球蛋白IIA/IIB(NMIIA/IIB)的小分子抑制剂MT-125。该药物通过破坏线粒体分裂增加ROS水平，诱导铁死亡(ferroptosis)，同时激活PDGFR-PI3K-AKT-mTOR信号通路产生"癌基因成瘾"效应。与放疗或PDGFR抑制剂联用显著延长荷瘤小鼠生存期，为GBM治疗提供新策略。

　　

胶质母细胞瘤(GBM)是最具侵袭性的原发性脑肿瘤，尽管数十年来研究不断深入，患者预后仍不乐观。传统靶向致癌激酶的临床试验屡屡受挫，部分原因是信号通路的高度冗余性。这一困境促使科学家寻找位于多条致癌通路下游的"枢纽"靶点。非肌肉肌球蛋白II(NMII)作为细胞骨架运动蛋白，在肿瘤细胞迁移、胞质分裂和线粒体分裂等关键过程中发挥核心作用，成为极具潜力的治疗靶标。然而，开发同时靶向NMII主要亚型IIA和IIB的抑制剂面临重大挑战，既要克服可能的毒性问题，又要解决血脑屏障穿透难题。

美国Mayo Clinic和Scripps研究所的研究团队通过结构改造，开发出选择性抑制NMIIA/IIB的小分子MT-125。研究发现该药物具有优异的安全性特征和脑部渗透性，在多种GBM模型中显著延长生存期。相关成果发表在《Cell》杂志，为GBM治疗提供了全新策略。研究采用的主要技术包括：NADH偶联ATP酶活性测定评估抑制剂效力；多组学分析揭示药物代谢特征；转基因小鼠模型验证体内疗效；活性氧(ROS)和线粒体形态学检测阐明作用机制；以及MuSyC算法量化药物协同效应。

MT-125是NMIIA和IIB的特异性耐受性良好的抑制剂
通过结构优化获得的MT-125对NMIIA(K_i
=2.7±0.2μM)和NMIIB(EC₅₀
=1.7±0.1μM)具有相近抑制活性，而对心肌肌球蛋白II(CMII)的选择性达20-30倍。药代动力学显示其脑组织浓度可达血浆2倍，28天重复给药未见明显毒性，治疗指数>15倍。

MT-125在体内外均表现出抗GBM活性
体外实验证实5μM MT-125可抑制GBM细胞侵袭，诱导12%-25%细胞多核化。在Trp53(-/-)转基因模型中，MT-125治疗使肿瘤细胞核横截面积增加53%，各剂量组均显著延长生存期(p<0.011)。值得注意的是，最低有效剂量(2 mg/kg)的脑部暴露量仅需0.4μM。

MT-125诱导氧化应激介导的细胞毒性和放射增敏作用
机制研究发现MT-125通过抑制线粒体分裂导致ROS增加，引发DNA损伤(γH2AX升高6倍)和铁死亡。抗氧化剂NAC或铁死亡抑制剂可完全逆转MT-125的细胞毒性。与放疗联用产生显著协同效应，在抗辐射模型中联合组生存期超过单药之和。

NMIIA通过ROS调控PDGFR信号通路
蛋白质组学分析揭示MT-125使PDGFRα表达增加2-3倍，激活AKT-mTOR-S6K信号轴。这种调控依赖于ROS对蛋白酪氨酸磷酸酶的氧化抑制，维生素C可完全阻断该效应。有趣的是，mTOR激活又通过翻译调控正反馈增强NMIIA表达，形成自我限制环路。

MT-125与激酶抑制剂产生协同效应
MuSyC算法显示MT-125使舒尼替尼和依维莫司效力分别提高8.5倍和132倍。在Trp53(-/-)模型中，MT-125联合舒尼替尼使40%小鼠获得长期缓解，联合PI3K/mTOR抑制剂paxalisib也显著优于单药(p<0.0001)。

这项研究首次证实同时靶向NMIIA/IIB在GBM治疗中的可行性。MT-125通过独特的三重机制发挥作用：直接抑制肿瘤细胞迁移和增殖；诱导铁死亡增强放疗敏感性；以及激活致癌信号通路产生协同治疗机会。尤其重要的是，该研究打破了"NMII抑制必然导致毒性"的传统认知，为靶向细胞骨架的抗癌药物开发提供了范式。未来研究需关注长期用药对染色体稳定性的影响，以及在不同GBM分子亚型中的疗效差异。这些发现不仅为GBM治疗带来新希望，也为理解细胞力学信号与生化通路的交互调控提供了新视角。