NEURL1通过调控PDE9A泛素化降解抑制膀胱癌进展的分子机制研究

为探索膀胱癌中NEURL1的表达调控机制及其抑癌作用，研究人员通过临床样本分析发现NEURL1在肿瘤组织中显著低表达。通过构建NEURL1过表达及RING结构域缺失的膀胱癌细胞系（5637/RT-112），证实NEURL1能抑制细胞增殖（Ki-67↓）、促进凋亡（cleaved caspase-3↑），并增强顺铂敏感性。机制研究表明NEURL1通过泛素-蛋白酶体途径降解PDE9A（MG-132可逆转该效应），而PDE9A敲除重现了NEURL1的抑癌表型。该研究首次揭示NEURL1-PDE9A轴在膀胱癌中的关键作用。

　　

膀胱癌作为泌尿系统高发恶性肿瘤，其发生发展与泛素化调控异常密切相关。神经化E3泛素连接酶1（NEURL1）作为RING型E3泛素连接酶家族成员，在临床膀胱癌标本中呈现显著低表达特征。通过建立稳定过表达NEURL1及其RING结构域缺失突变体的5637和RT-112细胞模型，研究发现NEURL1能显著抑制癌细胞克隆形成能力，同时降低增殖标志物Ki-67表达水平。

深入机制解析显示，NEURL1通过其RING结构域依赖的E3泛素连接酶活性，促进磷酸二酯酶9A（PDE9A）的泛素化修饰及蛋白酶体降解。临床数据证实PDE9A在膀胱癌组织异常高表达，而蛋白酶体抑制剂MG-132可阻断NEURL1介导的PDE9A下调。有趣的是，PDE9A基因沉默能模拟NEURL1过表达的生物学效应——显著提升凋亡率（cleaved caspase-3⁺
）并增强顺铂化疗敏感性。

该研究首次阐明NEURL1-PDE9A调控轴在膀胱癌中的抑癌作用，为开发基于泛素化调控的靶向治疗策略提供了新思路。