线粒体富马酸通过琥珀酸化修饰抑制Parkin介导的线粒体自噬及其在帕金森病中的作用机制

来自韩（Ham）团队的研究人员揭示了TCA循环代谢物富马酸（fumarate）通过琥珀酸化修饰Parkin蛋白关键半胱氨酸残基（C323/C451），抑制其E3泛素连接酶活性和线粒体定位，从而阻断PINK1-Parkin通路介导的线粒体自噬（mitophagy）。该研究首次建立代谢异常-线粒体质量控制失调-神经退行性变的分子关联，为帕金森病（PD）的代谢干预提供新靶点。

　　

线粒体中的富马酸（fumarate）——三羧酸循环（TCA cycle）的关键代谢物——被发现能通过琥珀酸化（succination）共价修饰Parkin蛋白第323和451位半胱氨酸（Cys³²³
/Cys⁴⁵¹
）。这种翻译后修饰如同给Parkin装上"分子刹车"，不仅抑制其E3泛素连接酶活性，还阻碍了Parkin向受损线粒体的转运，最终导致PINK1-Parkin介导的线粒体自噬（mitophagy）通路瘫痪。

研究团队巧妙构建了携带可琥珀酸化半胱氨酸位点的Parkin基因敲入果蝇模型。当这些果蝇暴露于高浓度富马酸环境时，其运动功能障碍和多巴胺神经元退化等帕金森病（PD）典型表型显著加剧。值得注意的是，人类Parkin蛋白中这些易受琥珀化攻击的半胱氨酸在无脊椎动物（如果蝇）中并不保守，这一进化差异或许解释了为何代谢紊乱更易在高等生物中诱发神经退行性疾病。

这项突破性研究首次阐明：线粒体代谢产物可通过直接修饰自噬关键蛋白来调控细胞质量控制，为理解衰老过程中代谢失调与神经退行性疾病的因果关系提供了分子证据。富马酸-Parkin轴或将成为延缓帕金森病进展的新干预靶点。