NAMPT酶通过AMP/ATP感应开关调控细胞能量应激反应：缺血性卒中治疗新靶点

来自Zu等的研究团队揭示了NAD+ 生物合成限速酶NAMPT在能量应激时被AMP直接抑制的分子机制。该研究通过代谢物-蛋白互作图谱和晶体结构解析，发现AMP通过竞争性结合抑制NAMPT活性，而小分子激活剂或ATP可逆转此效应。研究进一步阐明嘌呤合成驱动AMP积累的病理机制，并证实NAMPT激活剂在缺血性卒中模型中的神经保护作用，为能量代谢障碍疾病提供了全新治疗策略。

　　

烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）作为NAD⁺
生物合成的限速酶，在细胞能量代谢中扮演着核心角色。这项突破性研究首次发现，当细胞遭遇能量危机时，腺苷一磷酸（AMP）会像分子钥匙般精准插入NAMPT的活性口袋，其结合方式与酶反应产物烟酰胺单核苷酸（NMN）惊人相似，从而按下NAMPT的"暂停键"。

通过冷冻电镜技术捕捉到的三维结构显示，AMP与NAMPT的相互作用引发酶构象变化，就像在代谢通路上设置了路障。有趣的是，这个"路障"能被两种钥匙解开：要么用能量货币ATP进行竞争性置换，要么采用设计精巧的小分子激活剂进行变构调节。

更令人意外的是，研究人员在饥饿小鼠肝脏中追踪到一条隐藏的代谢路径——嘌呤合成通路的异常激活竟成为AMP堆积的"罪魁祸首"。在模拟缺血性卒中的动物模型中，这种AMP的异常累积与NAD⁺
水平下降呈现完美负相关，而给予NAMPT激活剂后，神经细胞就像获得了能量护盾，显著抵抗缺血损伤。

这些发现不仅揭示了NAMPT作为细胞能量感应器（metabolic sensor）的双重身份，更为治疗能量代谢紊乱相关疾病——从缺血性卒中到神经退行性疾病——提供了精准的分子靶点。那些能巧妙绕过AMP抑制的小分子激活剂，或许将成为未来对抗能量危机的新一代"代谢保镖"。