综述：细胞休眠中的蛋白质稳态：从酵母到卵母细胞的启示

这篇综述深入探讨了细胞休眠状态下蛋白质稳态（proteostasis）的调控机制，比较了酵母、成体干细胞（qSCs）和脊椎动物卵母细胞（oocytes）等模型系统的共性策略。文章揭示了mTORC1抑制、翻译抑制和蛋白降解调控的核心作用，特别强调了蛋白聚集体在特殊区室（如ELVAs、PSGs）的隔离机制对维持长期休眠的关键意义，为理解衰老和癌症中蛋白毒性问题提供了新视角。

　　

细胞休眠中蛋白质稳态的重要性

细胞休眠（dormancy）是一种可逆的细胞周期停滞状态，其特征包括生长停滞和代谢活性降低。这种状态使细胞能在不利环境中存活，并维持对组织稳态和生殖至关重要的长期静止细胞群。蛋白质稳态（proteostasis）作为维持细胞内完整性的核心机制，在长期不分裂的细胞中尤为重要。

休眠细胞可分为两类：由环境压力诱导的兼性休眠（如酵母静止期、胚胎滞育）和发育程序决定的程序性休眠（如成体干细胞、卵母细胞）。这些细胞面临共同挑战：如何在长期静止中维持蛋白质功能，同时为重新激活做好准备？

酵母静止期的蛋白质稳态

在酿酒酵母（S. cerevisiae）中，营养耗竭触发细胞进入静止期或孢子形成阶段。这两个状态都表现出显著的蛋白质代谢重塑：

TORC1抑制与翻译抑制
营养缺乏导致TORC1（酵母中的mTORC1同源物）失活并形成特殊的TOROID结构。这种抑制引发级联反应：通过eIF2α磷酸化抑制翻译起始，下调核糖体生物发生（RiBi）基因表达，并通过核糖体自噬（ribophagy）减少核糖体数量。值得注意的是，部分核糖体被Stm1/Lso2等休眠因子保护，以80S完整形式储存，确保复苏时的快速翻译重启。

蛋白质的区室化储存
静止期酵母的胞质会形成数百种超分子组装体：

• 应激颗粒（SGs）储存翻译起始因子和mRNA
• 蛋白酶体储存颗粒（PSGs）聚集失活的蛋白酶体
• 代谢酶（如Cdc19）通过pH依赖的淀粉样纤维化形成可逆储存形式
  这种生理性相变既能降低酶活性，又能避免被自噬系统降解。

蛋白降解的动态调节
初期自噬和蛋白酶体活性短暂升高，但长期静止期整体降解下调。错误折叠蛋白被分子伴侣（如Hsp42）引导至特殊区室，在复苏时通过Hsp104介导的解聚作用清除。值得注意的是，内质网相关降解（ERAD）和基础蛋白酶体活性对维持长期存活至关重要。

静止干细胞的蛋白质稳态

成体静止干细胞（qSCs）包括神经干细胞（qNSCs）、造血干细胞（qHSCs）和肌肉干细胞（qMuSCs），它们采用与酵母相似的策略：

代谢与翻译调控
qSCs通过降低氨基酸转运维持低mTORC1活性。这种状态伴随：

• 翻译起始抑制（通过4E-BPs）
• 核糖体基因的表观遗传调控（如BMI1介导的组蛋白泛素化）
• 保持核糖体生物发生潜力以实现快速激活

自噬与聚集体管理
qSCs表现出：

• 溶酶体系统扩张但降解效率降低
• 蛋白聚集体被隔离在vimentin包裹的聚集体（aggresomes）或溶酶体中
• 激活时通过不对称分裂分配受损蛋白
  ERAD通过降解RHEB维持mTORC1抑制，对qHSCs的静止至关重要。

卵母细胞的蛋白质稳态

脊椎动物卵母细胞是研究长期休眠的独特模型：

休眠维持机制
原始卵泡中的卵母细胞通过FOXO3A核定位和PI3K/AKT/mTORC1抑制维持休眠。这种状态可能持续数十年，具有极低的蛋白质周转率。

生长与成熟期的转变
生长阶段（体积增大64倍）表现为：

• 通过内溶酶体囊泡组装体（ELVAs）隔离聚集体并抑制降解
• 积累母源蛋白（如胞质晶格储存蛋白）
  成熟期则转向分解代谢：
• TZPs回撤导致营养输入中断
• 核糖体休眠因子（如Habp4-eEF2）稳定80S核糖体
• ELVAs激活降解清除聚集体

跨物种保守机制
斑马鱼和非洲爪蟾卵中发现的核糖体休眠机制与酵母Stm1功能相似，提示进化保守性。

其他休眠系统的比较

胚胎滞育（diapause）
哺乳动物胚胎滞育表现出：

• mTOR抑制驱动的代谢下调
• 翻译抑制（可能与MYC下调相关）
• 自噬对胚胎存活的关键作用

静止癌细胞（qCCs）
肿瘤休眠细胞利用类似机制获得耐药性：

• mTOR抑制和MYC下调
• 自噬依赖的存活
• UPR^ER
  激活增强应激抵抗

保守主题与开放问题

比较不同休眠系统揭示的核心原则包括：

1. mTORC1抑制作为中央调控节点
2. 翻译抑制与核糖体保存的平衡
3. 蛋白降解的时空调控（初期诱导/长期抑制）
4. 聚集体区室化隔离的保守性

关键未解问题涉及：

• 核糖体异质性在休眠中的作用
• 降解抑制与mTOR低活性的协调机制
• 卵母细胞数十年维持蛋白质量的特殊机制
  这些研究不仅阐明基础生物学问题，也为抗衰老和抗癌治疗提供新靶点。