综述：放射性碘难治性甲状腺癌再分化治疗研究进展

（编辑推荐）本文系统综述了放射性碘(RAI)难治性甲状腺癌的治疗困境与突破：揭示MAPK通路基因突变(如BRAFV600E )导致失分化的机制，探讨再分化疗法通过激酶抑制剂(如索拉非尼)恢复RAI摄取的临床潜力，为个体化治疗提供新思路。

　　

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Key points

放射性碘(RAI)治疗甲状腺癌已有80余年历史，虽缺乏随机试验证据，但能显著降低转移癌的复发率和死亡率。临床痛点在于30%高危患者出现RAI抵抗，转移灶摄碘率低下导致生存率骤降。分子机制上，MAPK通路突变（尤其是BRAF样肿瘤比RAS样肿瘤更显著）是导致RAI抵抗的核心因素。

Genetic alterations in thyroid cancer that promote dedifferentiation

甲状腺癌中MAPK通路效应基因的互斥性突变最为常见。乳头状甲状腺癌(PTC)体细胞突变频率较低(0.5/Mbp)，其中60%驱动突变来自BRAF^V600E
，常见于经典型或高细胞亚型，这类肿瘤具有高淋巴结转移率和局部复发特征。

Definition of radioactive iodine refractoriness

2019年国际共识提出RAI难治性的5种判定场景：诊断性碘131扫描无摄取；治疗后扫描无摄取；转移灶持续存在但12个月内累计RAI剂量超过600mCi；摄碘病灶在RAI治疗后进展；转移灶完全失分化且血清甲状腺球蛋白倍增时间短于1年。

Human redifferentiation studies

再分化疗法通过选择性激酶抑制剂联合RAI，使失分化癌细胞恢复碘131富集能力。临床试验以治疗后摄碘率和6个月肿瘤结构缓解率为主要终点。值得注意的是，动物模型显示MAPK抑制剂可上调钠碘同向转运体(NIS)表达，但人体试验中仅部分患者(约30-50%)能重建RAI摄取。

Areas of uncertainty and future directions

针对无NTRK/RET融合基因的患者，抗血管生成多激酶抑制剂（如索拉非尼、乐伐替尼）虽能延长无进展生存期(PFS)，但存在长期毒性问题。再分化策略尚未获批FDA适应症，其真实世界疗效需通过大规模注册研究验证。

Clinics care points

临床实践中，RAI难治性甲状腺癌治疗仍面临挑战。再分化疗法虽可减少靶向药物暴露（降低副作用），但现有证据等级有限。关键问题在于如何平衡激酶抑制剂诱导再分化与直接抗肿瘤效应的给药时序与剂量。

Funding

本研究获美国国立癌症研究所(NCI)资助（编号P30-CA008748）。

Disclosures

作者声明无利益冲突。