靶向优势卵泡的ZIF8-GH@ZP3Ab纳米载体递送生长激素治疗卵巢早衰的机制研究

为解决卵巢早衰(POI)患者激素替代疗法(HRT)无法实现卵巢功能真正再生的问题，山东第一医科大学附属省立医院团队开发了基于ZP3抗体修饰的ZIF8纳米载体(ZIF8-GH@ZP3Ab)，通过靶向优势卵泡递送生长激素(GH)，显著改善了顺铂诱导的小鼠POI模型卵巢功能，促进血管生成、减少氧化应激和细胞凋亡，为POI治疗提供了新型纳米药物策略。

　　

卵巢是女性生殖系统的核心器官，其功能衰退会引发不孕、骨质疏松等一系列健康问题。卵巢早衰(Premature Ovarian Insufficiency, POI)指女性40岁前出现卵巢功能减退，全球发病率达3.7%。当前临床主要采用激素替代疗法(HRT)缓解症状，但无法真正修复卵巢功能。生长激素(Growth Hormone, GH)虽能通过GH-GHR-IGF-1信号通路改善卵巢功能，但存在靶向性差、半衰期短（仅15-51分钟）及可能加速原始卵泡耗竭等局限。如何实现GH在卵巢优势卵泡的精准递送，成为突破治疗瓶颈的关键。

山东第一医科大学附属省立医院团队在《Materials Today Bio》发表的研究中，创新性地利用卵透明带糖蛋白3(Zona Pellucida Glycoprotein 3, ZP3)在优势卵泡特异性表达的特性，构建了ZP3抗体修饰的沸石咪唑酯骨架材料8(Zeolitic Imidazolate Frameworks-8, ZIF8)纳米载体ZIF8-GH@ZP3Ab。该载体通过ZIF8负载GH提升稳定性，借助ZP3抗体实现卵巢靶向递送，在小鼠模型中证实可促进优势卵泡发育而不增加原始卵泡耗竭，为POI治疗提供了新思路。

研究采用的主要技术包括：ZIF8纳米载体合成与表征（SEM、DLS、ICP-OES检测）、顺铂诱导POI小鼠模型建立、免疫组化/免疫荧光分析（VEGF、CD31、IGF-1等标记物）、JC-1线粒体膜电位检测、KGN颗粒细胞氧化应激模型等。

3.1 纳米载体构建与表征
通过原位合成法将GH封装于ZIF8中，再通过物理吸附连接ZP3抗体。电镜显示ZIF8-GH@ZP3Ab呈不规则多面体结构，粒径377 nm，zeta电位-3.53 mV。体外释放实验表明48小时内GH释放达80%，符合Higuchi扩散模型。

3.3 体内治疗效果评估
在顺铂诱导的POI小鼠中，ZIF8-GH@ZP3Ab治疗组卵巢重量(7.03 mg)显著高于单纯GH组(5.53 mg)，且体重增幅更低，证实靶向性减少全身副作用。激素检测显示其使FSH从2.24降至1.21 mIU/mL，E2从4.76升至18.43 pg/mL。生育力实验显示治疗组妊娠率达60%，后代数量(6.67只)接近正常组(8.33只)。

3.4 靶向机制解析
免疫荧光证实ZP3在次级/窦卵泡的表达量是初级卵泡的2-3倍。CY5标记实验显示ZIF8@ZP3Ab在卵巢的荧光强度是非靶向载体的3.7倍，且在卵冠丘复合体(OCCC)中富集明显，证实ZP3介导的主动靶向效应。

3.5-3.7 作用机制揭示
靶向递送的GH通过三重机制修复卵巢功能：1) 促进血管生成（CD31⁺
面积增加15.7倍）；2) 上调窦卵泡颗粒细胞IGF-1分泌（荧光强度提升2.1倍）；3) 通过调节Bax/Bcl-2比值（从2.54降至0.30）抑制颗粒细胞凋亡。体外实验证实ZIF8释放的Zn²⁺
可通过PI3K/AKT通路协同GH减轻氧化应激（ROS降低52.08%）。

这项研究首次将ZP3抗体应用于生殖系统靶向治疗，创建的ZIF8-GH@ZP3Ab系统实现了GH在优势卵泡的精准递送，避免了全身给药导致的原始卵泡过度激活。其创新性体现在：1) 利用卵泡发育过程中ZP3表达梯度实现递送剂量自调节；2) ZIF8降解产物Zn²⁺
与GH产生协同治疗效应；3) 为POI治疗提供了"修复优势卵泡而非耗尽储备"的新策略。该成果为生殖医学领域靶向纳米药物的开发提供了重要范式。