基质刚度通过促进甲羟戊酸途径酶合成机械调控乳腺癌恶性表型

乳腺癌微环境中基质刚度如何驱动恶性表型转化？瑞典卡罗林斯卡医学院的研究团队通过定量质谱和功能实验，揭示了细胞外基质（ECM）刚度通过整合素-Rac1信号轴促进甲羟戊酸途径关键酶HMGCS1的蛋白质合成（非转录调控），进而依赖异戊二烯代谢产物GGPP驱动乳腺癌增殖和侵袭。该研究发表于《Matrix Biology》，为靶向肿瘤力学微环境的代谢干预提供了新策略。

　　

乳腺癌从原位导管癌（DCIS）向侵袭性导管癌（IDC）的转化是临床治疗的关键节点，而这一过程与肿瘤微环境中细胞外基质（ECM）的渐进性硬化密切相关。尽管既往研究多聚焦于力学信号诱导的转录调控，但瑞典卡罗林斯卡医学院的S.G.团队发现，基质的机械特性可能通过更快速的蛋白质合成重编程直接调控癌细胞行为。尤其引人深思的是，临床数据显示DCIS与IDC的转录组差异微小，暗示存在未被揭示的翻译后调控机制。这一科学盲点促使研究者系统探索力学信号如何通过非转录途径重塑乳腺癌代谢网络。

研究团队采用定量质谱（TMT标记LC-MS/MS）、代谢标记（AHA点击化学）、组织微阵列（TMA）结合偏振光显微分析（PS-POL）等技术，并利用154例乳腺癌患者的核糖体结合mRNA测序数据。通过构建模拟乳腺组织刚度梯度（0.4-8 kPa）的聚丙烯酰胺水凝胶模型，对比分析了MCF10CA1a细胞在软/硬基质中的蛋白质组差异。

机械诱导的恶性表型伴随独立于mRNA的蛋白质组重塑
定量质谱鉴定出6375种蛋白质，其中硬度上调的181种蛋白显著富集于核糖体生物合成和胆固醇合成通路。值得注意的是，甲羟戊酸途径首个限速酶HMGCS1的蛋白质水平在硬基质中提升2.4倍，而其mRNA反而降低，提示存在翻译效率调控。基因集富集显示硬基质培养的细胞呈现基底样亚型特征，与临床侵袭性表型吻合。

基质刚度通过甲羟戊酸途径驱动恶性表型
免疫印迹证实HMGCS1在多种乳腺癌细胞系中受刚度上调，且该调控依赖整合素β1和Rac1信号。siRNA敲低HMGCS1或抑制剂辛伐他汀处理可逆转硬度诱导的增殖侵袭表型，而添加代谢产物甲羟戊酸或异戊二烯GGPP（非FPP或胆固醇）能特异性挽救表型，揭示GGPP介导的Rac1前酰化正反馈环是关键机制。

HMGCS1与临床胶原交联的相关性
乳腺癌组织微阵列显示，HMGCS1蛋白水平与胶原纤维排列程度（PS-POL量化）显著正相关。154例患者数据显示HMGCS1总mRNA与多核糖体结合mRNA相关性弱（R²
=0.16），而下游酶MVD/FDPS的翻译效率稳定，证实HMGCS1在人体肿瘤中存在特异性翻译调控。

Rac1突变体绕过力学信号激活恶性表型
引人注目的是，表达组成型激活突变体Rac1^P29S
的细胞在软基质中仍能上调HMGCS1并呈现侵袭性生长，且该效应可被辛伐他汀阻断。临床数据库（CPTAC BRCA）分析显示Rac1与HMGCS1蛋白水平显著相关，而RhoA/Cdc42无此关联，凸显Rac1-HMGCS1轴的特异性。

该研究首次阐明ECM刚度通过整合素-Rac1信号增强HMGCS1翻译效率，进而通过GGPP合成驱动乳腺癌恶性转化的非转录调控机制。这一发现不仅解释了为何DCIS-IDC转化伴随微小转录变化，更提出靶向甲羟戊酸途径可特异性干预力学依赖的肿瘤进展。尤其对于乳腺密度高（基质硬化标志）或Rac1激活的乳腺癌患者，他汀类药物可能具有独特的治疗价值。研究突破性地将力学微环境、蛋白质翻译调控和代谢重编程三大领域交叉融合，为开发基于肿瘤生物物理特性的精准疗法奠定理论基础。