综述：mTOR信号通路对Th17/Treg细胞平衡的代谢调控

这篇综述系统阐述了mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）信号通过糖酵解代谢途径调控Th17（辅助性T细胞17）/Treg（调节性T细胞）平衡的分子机制，揭示了该通路失衡与自身免疫疾病（如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮）的关联，为靶向mTOR-HIF1α-糖酵解轴的免疫治疗策略提供了理论依据。

　　

引言

CD4⁺
T细胞是免疫系统的核心执行者，其中Th17和Treg细胞的动态平衡对维持免疫稳态至关重要。Th17细胞通过分泌IL-17抵御胞外病原体，但过度活化会引发自身免疫反应；Treg细胞则通过Foxp3⁺
表达抑制过度免疫应答。临床研究发现，类风湿性关节炎患者体内Th17/Treg比例显著升高，提示该平衡失调是自身免疫疾病的关键特征。

mTOR在T细胞代谢中的核心作用

mTOR作为289 kDa的丝氨酸/苏氨酸激酶，通过形成mTORC1和mTORC2复合物调控细胞代谢。mTORC1含Raptor蛋白，响应营养信号促进糖酵解；mTORC2含Rictor蛋白，通过磷酸化AGC激酶调控细胞存活。在T细胞中，mTORC1驱动糖酵解关键酶（如HK2、LDHA）表达，而mTORC2通过CD28信号维持记忆CD8⁺
T细胞的早期糖酵解。雷帕霉素通过抑制mTORC1阻断Th17分化，但特定条件下（如TGF-β存在时）仍可诱导Treg生成，显示其调控的复杂性。

mTOR-HIF1α-糖酵解轴调控Th17/Treg分化

缺氧诱导因子HIF1α是连接mTOR与代谢的核心分子：

• 促Th17机制：mTOR激活HIF1α，上调Glut1和LDHA，促进糖酵解流为Th17提供能量；同时HIF1α直接结合RORγt增强Th17特异性基因表达，并抑制Foxp3降解。
• 抑Treg机制：糖酵解抑制会减少乙酰辅酶A生成，阻碍Treg必需的线粒体氧化磷酸化。实验显示，PDHK1抑制剂DCA可阻断糖酵解，使Th17向Treg转化；而谷氨酰胺酶GLS1通过mTORC1-STAT3通路促进Th17极化。

疾病关联与治疗潜力

在系统性红斑狼疮（SLE）和哮喘中，mTOR过度激活导致Th17/Treg失衡：

• 治疗策略：AMPK激活剂二甲双胍通过抑制mTORC1减轻实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）；中草药成分雷公藤红素可下调Th17的HIF1α/c-Myc通路。
• 临床挑战：雷帕霉素虽能改善Th17介导的炎症，但长期使用可能导致免疫抑制和代谢紊乱，新型mTORC1/2双靶点抑制剂（如norUDCA）或间充质干细胞（MSC）疗法正在探索中。

未来展望

深入解析mTOR通路在代谢检查点（如乙酰化修饰、线粒体动态）中的作用，将推动精准免疫调节策略的发展。通过靶向代谢酶（如PDHK1）或结合营养干预（如酮饮食），可能为自身免疫疾病提供更安全的治疗方案。