ADAM17-iRhom2复合物的激活与抑制机制：结构解析与治疗潜力

这篇综述通过冷冻电镜（cryo-EM）技术首次解析了ADAM17（一种关键金属蛋白酶）与其调控蛋白iRhom2的复合物结构，揭示了其酶活调控的分子机制。研究不仅阐明了治疗性抗体MEDI3622的抑制原理，还发现了iRhom2胞质区“重入环”（reentry loop）对ADAM17活化的关键作用，为癌症、自身免疫病和COVID-19等疾病的靶向治疗提供了新策略。

　　

结构解析与功能发现

ADAM17作为表皮生长因子受体（EGFR）配体和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的主要剪切酶，其功能失调与癌症、炎症和病毒感染密切相关。研究团队通过冷冻电镜技术成功解析了ADAM17与iRhom2复合物的三维结构，分辨率达3.53 ?。结构显示，ADAM17的酶原形式（zymogen）通过胞外域（ECD）与iRhom2的同源结构域（IHD）形成紧密相互作用，而跨膜区（TM）的α螺旋簇进一步稳定了复合物。

抑制机制的新见解

研究首次明确了治疗性抗体MEDI3622的抑制机制：其互补决定区（CDR）中的苯丙氨酸（F54）插入ADAM17的S3底物结合口袋，直接阻断催化活性。同时，ADAM17的前结构域（prodomain）通过β桶状结构覆盖金属蛋白酶（M）域，其半胱氨酸开关（C184）虽非抑制必需，但前结构域的整体构象对维持酶原状态至关重要。

iRhom2的调控密码

iRhom2的胞质区“重入环”（R367/R380）通过盐桥与跨膜区（TM2/TM4）相互作用，调控ADAM17的活化。细胞实验表明，删除该环（Δ382突变）几乎完全消除ADAM17的底物剪切活性，而电荷反转突变（R367E/R380E）则显著降低功能。这一发现颠覆了传统认知，证实iRhom2的胞质元件可通过跨膜传递信号调控胞外酶活。

前结构域的双重角色

通过突变分析发现，ADAM17前结构域的“上游切割位点”（US，R58A）突变会完全阻断酶活，而“边界切割位点”（BS，R211A/R214G）突变仅部分抑制。流式细胞术证实，成熟ADAM17的细胞表面表达需前结构域的精确切割，但其在刺激后活化中无直接作用，提示iRhom2的构象变化才是快速激活的核心。

治疗潜力与未来方向

研究为靶向ADAM17-iRhom2复合物的药物设计提供了蓝图：针对iRhom2 IHD的抗体可能选择性抑制ADAM17活性，避免干扰iRhom1相关通路。此外，跨膜界面的保守性提示小分子调控的可能性，而重入环的发现为开发变构抑制剂开辟了新途径。未来需进一步解析成熟复合物的活性构象，以揭示刺激响应的原子细节。

（注：全文严格依据原文实验数据归纳，未添加非文献支持的内容）