IL-33/ST2轴与皮肤组织Treg协同维持上皮稳态并抑制癌症发生发展的机制研究

这篇突破性研究揭示了IL-33/ST2信号轴通过调控皮肤组织调节性T细胞（Treg）功能维持上皮稳态的新机制。研究发现恶性皮肤组织中IL-33表达缺失，而其主要受体ST2在皮肤Treg上特异性高表达。该信号通路通过促进上皮细胞（EC）分化、降低突变负荷，显著抑制环境致癌物诱发的皮肤鳞状细胞癌（cSCC）发生。研究为理解上皮-免疫细胞互作在肿瘤免疫监视中的关键作用提供了新视角。

　　

IL-33/ST2轴与组织Treg维持上皮稳态并抑制皮肤癌发生发展的机制

研究背景
皮肤作为人体最大的屏障器官，持续暴露于各种环境致癌物中。白细胞介素-33（IL-33）是IL-1家族成员，通过其特异性受体ST2（IL-1RL1）发挥作用。既往研究多聚焦于IL-33在过敏性疾病中的作用，但其在上皮稳态和肿瘤发生中的功能尚不明确。

主要发现

1. IL-33表达特征
   • 健康皮肤中IL-33高表达于上皮细胞核内，尤以毛囊区域显著
   • 接触致癌物DMBA或促炎剂TPA后24小时内IL-33蛋白显著减少
   • 人类皮肤鳞癌（cSCC）组织中IL-33表达缺失，其受体ST2表达与肿瘤风险呈负相关

2. ST2表达特征
   • 皮肤中ST2主要表达于CD45⁺
   免疫细胞
   • 正常皮肤中约0.2%免疫细胞表达ST2，肿瘤组织中升至10.4%
   • 85%以上的ST2⁺
   细胞为αβTCR⁺
   T细胞，其中75%为FoxP3⁺
   调节性T细胞（Treg）

3. 皮肤Treg特性
   • 具有独特双峰FoxP3表达模式（FoxP3^hi
   和FoxP3^lo
   ）
   • 高表达组织驻留标志物CD103和活化标志物KLRG1
   • 产生高水平两性调节蛋白（AREG）和IL-10
   • 表达Th2相关转录因子GATA3和IRF4

4. 功能机制
   • IL-33/ST2信号促进Treg表达免疫调节分子（ICOS、TIGIT等）
   • 条件性敲除Treg ST2加重致癌物诱导的皮肤癌发生
   • Treg通过促进角质形成细胞分化（上调KRT10、CLDN等）维持上皮屏障
   • 全外显子测序显示Treg显著降低皮肤突变负荷

5. 临床意义
   • 人类多种上皮癌中IL-33表达下调
   • IL-33高表达患者生存期显著延长
   • 15%侵袭性cSCC患者存在IL1RL1（ST2）突变，预后更差

研究创新点
该研究首次系统阐明：

1. 皮肤组织特异性Treg通过IL-33/ST2轴感知上皮损伤
2. 组织Treg通过促进上皮分化而非传统免疫抑制功能抑制肿瘤发生
3. 上皮-免疫细胞互作是抑制早期致癌的关键检查点

研究意义
这项研究为理解组织特异性免疫微环境调控上皮稳态提供了新范式，揭示了IL-33/ST2信号通路在癌症预防中的重要作用，为开发基于组织Treg的肿瘤预防策略提供了理论依据。同时提示在肿瘤免疫治疗中需区分不同发育来源和功能的Treg亚群。