Mer受体通过细胞外机制促进多发性骨髓瘤发展的功能解析及其治疗靶点价值

本研究针对多发性骨髓瘤（MM）中TAM受体家族成员Axl和Mer的功能异质性展开深入探索。研究人员通过构建单一受体表达的5TGM1小鼠骨髓瘤细胞系，结合体内外实验证实：Axl不参与肿瘤细胞休眠调控，而Mer通过细胞外机制显著促进肿瘤增殖并增加免疫健全小鼠的肿瘤负荷。该研究为靶向Mer的MM治疗策略提供了直接实验依据，对解决疾病复发难题具有重要临床意义。

　　

多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）作为第二常见的血液系统恶性肿瘤，其治疗面临两大核心挑战：难以根治的高复发率，以及肿瘤细胞与骨髓微环境（Bone Marrow Microenvironment, TME）的复杂互作。在这个充满"细胞暗战"的骨髓战场上，TAM受体家族（TYRO3/AXL/MER）犹如双重间谍——既往研究提示Axl可能维持肿瘤细胞休眠状态，而Mer则促进增殖存活，但两者在MM中的确切功能机制仍存在争议。更棘手的是，多数MM细胞同时表达多种TAM受体，使得单一受体的功能研究如同在交织的信号网络中寻找特定开关。

澳大利亚研究团队通过基因工程构建了仅表达单一TAM受体（Axl或Mer）的5TGM1小鼠骨髓瘤细胞系，这种"化繁为简"的研究策略如同为混乱的信号通路安装了分路控制器。研究采用免疫健全的C57BL/KaLwRij小鼠和免疫缺陷的NSG小鼠模型，结合体外共培养实验，系统解析了两种受体在肿瘤发生中的差异化作用。关键技术包括：单受体细胞系构建、流式细胞术分析细胞周期、小鼠肿瘤负荷监测（通过血清M蛋白水平评估）、以及基于CoMMpass数据库的临床样本生物信息学分析。

【MERTK和GAS6在初诊MM患者中高表达】
通过对CoMMpass数据库的分析证实，大多数MM患者浆细胞（PCs）高表达MER和其配体GAS6，而AXL仅在少数患者中表达。这为后续功能研究提供了临床相关性基础。

【Axl不调控骨髓瘤细胞休眠】
突破性发现是：与前列腺癌中Axl维持休眠的作用相反，在MM中Axl表达既不能诱导细胞周期停滞，也不影响基质细胞共培养时的休眠状态。小鼠体内实验进一步证实Axl对肿瘤负荷无显著影响，颠覆了既往关于Axl是MM休眠关键调控因子的假设。

【Mer通过免疫依赖机制促进肿瘤发展】
Mer表达使5TGM1细胞增殖率提升1.5倍，且仅在免疫健全小鼠中显著增加肿瘤负荷。这种免疫系统依赖效应提示Mer可能通过调节PD-L1等免疫检查点分子产生促肿瘤作用，为理解Mer的细胞外机制（cell-extrinsic mechanism）提供了新视角。

【讨论与意义】
该研究首次明确区分了Axl与Mer在MM中的截然不同功能：Axl与休眠调控无关，而Mer通过免疫微环境交互促进肿瘤进展。这一发现具有三重价值：①临床治疗方面，支持优先开发Mer靶向药物而非Axl抑制剂；②理论创新方面，揭示TAM受体功能具有肿瘤类型特异性，不能简单类推；③方法学方面，建立的单受体细胞系模型为精确解析受体功能提供了新工具。研究结果发表于《Experimental Hematology》，为MM的精准治疗提供了重要靶点选择依据，特别是针对Mer介导的免疫逃逸机制的治疗策略可能成为预防复发的突破口。