综述：芫菁科昆虫斑蝥素的生物特性及合成通路研究进展

这篇综述系统梳理了芫菁科（Meloidae）昆虫防御性次级代谢产物斑蝥素（CD）的生物学特性与合成通路研究进展。文章聚焦CD的临床价值（如抗癌、抗纤维化）与合成瓶颈（提取困难/化学合成复杂），提出其生物合成可能起始于甲羟戊酸（MVA）通路，经法尼醇（farnesol）、保幼激素酸（JHA）等中间体转化，并探讨了性二态性合成差异等关键问题，为微生物规模化生产CD提供理论依据。

　　

性二态性在斑蝥素合成中的表现
芫菁科昆虫呈现显著的斑蝥素（CD）合成性二态现象。早期放射性同位素标记实验显示，雄性Lytta vesicatoria
能将¹⁴
C标记的甲羟戊酸（MVA）和乙酸整合入CD分子，而雌性仅具备微量合成能力。这种差异可能与雄性通过交配传递CD作为"化学聘礼"的生物学行为有关，但具体调控机制仍有待解析。

CD骨架起源研究
结构分析表明CD属于单萜类衍生物，其合成排除聚酮途径，确认为MVA通路产物。关键实验证实3个异戊二烯单元参与构建CD骨架，法尼醇（C₁₅
H₂₆
O）被鉴定为直接前体。值得注意的是，保幼激素（JH）代谢与CD合成存在交叉节点——法尼酸在环氧酶作用下转化为保幼激素酸（JHA），后者可能通过羟基化等步骤最终形成CD特有的异苯并呋喃环结构。

合成通路假说与挑战
基于现有证据提出分级合成模型：MVA通路生成法尼醇→法尼醇脱氢酶（FAD）催化氧化为法尼酸→经保幼激素酸→环氧化衍生为CD。该过程涉及多个未鉴定的关键酶，如可能存在的CD特异性环化酶。目前研究瓶颈在于芫菁科基因组数据匮乏，且CD高毒性导致实验操作困难。

临床价值与生产困境
作为临床有效的抗癌剂（诱导细胞凋亡/周期阻滞），CD及其衍生物（如去甲基斑蝥素）已用于肝癌、白血病等治疗。但传统提取法受限于昆虫养殖难度（芫菁完全变态特性）和CD含量低（干重约1%），化学合成则因异苯并呋喃环结构导致产率不足2%。生物合成路径的破译将为微生物异源合成提供靶点，突破规模化生产壁垒。

未来研究方向
需重点解析JH代谢分支后的酶促反应链，结合比较基因组学筛选芫菁特异性合成基因簇。开发安全高效的体外合成系统（如酵母表达体系）将成为实现CD可持续生产的关键突破点。