多工程化T细胞疫苗协同TCR-T疗法增强抗肿瘤功能并清除异质性实体瘤

针对TCR-T细胞疗法在实体瘤治疗中存在的抗原丢失和T细胞持久性不足等关键问题，研究人员开发了整合TCR靶向肽、肿瘤新抗原及LAG-3Ig佐剂的多工程化T细胞疫苗（Multi-Tvac）。该疫苗通过增强树突状细胞（DC）成熟、改善T细胞功能并激活内源性免疫，显著提升了对异质性实体瘤的清除效果，为突破临床治疗瓶颈提供了新策略。

　　

肿瘤免疫治疗领域，T细胞受体工程化T细胞（TCR-T）疗法虽展现出潜力，但在实体瘤治疗中仍面临抗原丢失、T细胞功能耗竭和肿瘤异质性等核心挑战。尤其当肿瘤细胞通过下调靶抗原逃逸时，单一靶点的TCR-T疗法往往失效。此外，缺乏有效的内源性免疫激活机制导致治疗响应率低且易复发。这些问题促使研究者探索能协同增强TCR-T功能并激活宿主免疫的新策略。

为解决上述问题，北京大学的研究团队开发了一种创新性多工程化T细胞疫苗（Multi-Tvac），通过整合TCR靶向肽、肿瘤新抗原和LAG-3Ig佐剂信号，显著提升了TCR-T疗法的抗肿瘤效果。该研究发表于《Molecular Therapy》，揭示了Multi-Tvac通过促进树突状细胞（DC）成熟、增强抗原提呈并激活多克隆T细胞反应，成功清除了传统疗法难以应对的异质性实体瘤。

关键技术方法
研究采用C57BL/6J小鼠构建MC38-OVA/MC38双 flank异质性肿瘤模型，通过流式细胞术分析T细胞表型，ELISA检测细胞因子分泌，以及单细胞RNA测序解析免疫微环境变化。关键实验包括：1）构建表达OVA^257–264
特异性OT1 TCR-T细胞；2）基因工程改造Multi-Tvac（含LAG-3Ig、TSAs新抗原）；3）评估联合疗法对肿瘤体积和生存期的影响。

研究结果

开发Multi-Tvac增强TCR-T疗法抗实体瘤效果
在MC38-OVA/MC38异质性肿瘤模型中，单独使用OT1 TCR-T仅能抑制抗原阳性肿瘤，而联合Multi-Tvac后，抗原阴性肿瘤也被显著抑制。机制上，Multi-Tvac通过LAG-3Ig结合MHC-II激活DC，促进交叉提呈，并分泌IL-12等细胞因子，驱动CD8⁺
和CD4⁺
T细胞扩增。

Multi-Tvac重塑免疫微环境并预防抗原逃逸
单细胞分析显示，Multi-Tvac治疗组肿瘤浸润T细胞中耗竭标志物（如PD-1、TIM-3）表达降低，而记忆T细胞比例升高。在抗原动态丢失模型中，联合疗法组小鼠长期无瘤生存率达80%，显著高于对照组。

人源化Multi-Tvac的临床转化潜力
利用人源T细胞构建的Multi-Tvac在体外实验中同样显示出增强DC活化和T细胞增殖的能力，提示其临床适用性。

结论与意义
该研究创新性地将T细胞疫苗概念与TCR-T疗法结合，通过Multi-Tvac的三重工程化设计（抗原靶向、新抗原库、佐剂信号），突破了实体瘤治疗中抗原异质性和免疫抑制微环境的限制。其核心价值在于：1）首次证实LAG-3Ig可作为DC激活的有效佐剂；2）通过内源性免疫应答实现抗原非依赖性肿瘤清除；3）为临床联合治疗提供了可扩展的平台技术。这一策略有望成为改善实体瘤免疫治疗疗效的突破性方案。