CD56在膀胱癌肿瘤浸润NK细胞中的调控作用：揭示NK细胞介导抗肿瘤效应的新机制

推荐：为解决膀胱癌(BCa)免疫治疗响应率低的问题，研究人员聚焦CD56在肿瘤浸润NK细胞中的功能机制。通过基因编辑、原子力显微镜(AFM)和3D肿瘤球模型等技术，发现CD56通过Pyk2磷酸化调控NK细胞迁移/黏附及细胞毒性，且肿瘤CD56表达可预测NK细胞疗效。该研究为BCa的NK细胞靶向治疗提供新靶点。

　　

膀胱癌作为对免疫治疗较敏感的恶性肿瘤，仍有大量患者因肿瘤免疫微环境失调而治疗失败。既往研究发现，肿瘤浸润的自然杀伤细胞(NK细胞)中高表达CD56^bright
的亚群与患者良好预后相关，而CD56^dim
亚群则功能受损且富集于晚期病例。但CD56如何调控NK细胞抗肿瘤效应的机制仍是未解之谜，这一科学问题的破解对改善膀胱癌免疫治疗具有重要意义。

来自美国德克萨斯大学健康科学中心等机构的研究团队通过构建CD56基因敲除的NK92细胞系(CD56-KO)，结合多组学分析和前沿成像技术，系统揭示了CD56通过Pyk2信号轴调控NK细胞功能的全新机制。研究主要采用流式细胞术分析患者样本和细胞表型，原子力显微镜量化细胞间黏附力，3D肿瘤球模拟浸润过程，以及CRISPR-Cas9构建CD56缺陷型膀胱癌细胞系。相关成果发表在《Neoplasia》期刊。

CD56缺失削弱NK细胞毒性
通过比较野生型(WT)与CD56-KO NK92细胞发现，CD56缺失导致颗粒酶B(granzyme B)、IFNγ等细胞毒性介质表达降低，RNA测序显示杀伤相关基因转录受阻。钙流实验证实CD56-KO细胞激活延迟，对T24膀胱癌细胞的杀伤效率和凋亡诱导(cleaved caspase 3)显著减弱。

CD56介导免疫突触形成
原子力显微镜显示CD56-KO细胞与肿瘤细胞的黏附力下降60%，接触面积缩小。共聚焦显微镜观察到CD56缺失导致穿孔素(perforin)和颗粒酶B在突触部位的极化障碍。迁移实验和3D肿瘤球模型进一步证实，CD56缺失使NK细胞丧失定向迁移能力和肿瘤浸润能力。

CD56/Pyk2信号轴调控机制
共定位分析发现CD56与磷酸化Pyk2(pY402)在免疫突触共聚集。Pyk2抑制剂仅能抑制WT细胞的杀伤功能，对CD56-KO细胞无效，证实CD56位于Pyk2上游。RNA干扰实验显示该通路调控NKG2D等激活受体表达，而长期肿瘤暴露会导致CD56脱落和NK细胞耗竭。

肿瘤CD56预测治疗敏感性
在33例患者队列中发现膀胱癌细胞表达CD56，且表达水平与NK细胞敏感性正相关。通过CRISPR构建T24-CD56KO细胞系证实，肿瘤CD56通过同源互作增强NK细胞识别，其可溶性形式(sCD56)在患者尿液中显著升高，可能成为疗效预测标志物。

该研究首次阐明CD56在膀胱癌中具有双重调控作用：既通过Pyk2磷酸化指导NK细胞毒性颗粒递送，又作为肿瘤配体增强免疫识别。这一发现不仅解释了晚期肿瘤中CD56^dim
NK细胞功能失调的机制，还为临床提供两个转化方向：监测尿sCD56预测免疫治疗响应，以及开发靶向CD56/Pyk2轴的联合治疗策略。研究突破了对CD56作为单纯表面标志物的认知，为实体瘤的NK细胞疗法优化提供了理论依据。