靶向iNOS通过抑制SLC7A11/GPX4介导的铁死亡缓解脓毒症急性肺损伤

本研究针对脓毒症急性肺损伤（SALI）中铁死亡的关键作用，探索了诱导型一氧化氮合酶（iNOS）选择性抑制剂1400W的治疗潜力。通过RNA测序、分子对接及动物实验，证实1400W通过调控SLC7A11/GPX4通路抑制铁死亡，显著改善LPS诱导的肺损伤和炎症反应，为SALI治疗提供了新靶点。

　　

脓毒症是导致多器官功能障碍的主要危险因素，其中肺部因高度易感性成为最常受累的器官。脓毒症急性肺损伤（SALI）是急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和死亡风险增加的关键诱因，但目前缺乏特异性治疗药物。近年研究发现，铁死亡（ferroptosis）——一种铁依赖的脂质过氧化驱动的新型细胞死亡方式，在SALI发病机制中扮演重要角色。同时，诱导型一氧化氮合酶（iNOS）在炎症反应中催化生成的一氧化氮（NO）可通过形成强氧化剂过氧亚硝酸盐（ONOO^-
）促进铁死亡，但具体机制尚未阐明。

四川大学的研究团队在《Nitric Oxide》发表的研究中，首次通过转录组测序揭示iNOS与谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的潜在相互作用，并利用选择性抑制剂1400W开展系统性探究。研究结合分子动力学模拟、透射电镜等技术，证实1400W通过靶向iNOS-SLC7A11/GPX4轴抑制铁死亡，显著改善脂多糖（LPS）诱导的小鼠肺功能损伤和炎症反应。

关键技术包括：RNA测序分析LPS处理小鼠肺组织的差异基因表达；分子对接与动力学模拟预测iNOS-GPX4结合稳定性；透射电镜观察线粒体形态学变化；Western blotting验证SLC7A11/GPX4蛋白表达。

主要结果

1. RNA-seq与生物信息学分析：LPS处理导致1407个差异表达基因，KEGG富集显示铁死亡和NO生物合成通路显著激活。
2. 动物实验：1400W治疗显著减轻LPS诱导的肺水肿、炎性浸润和氧化应激，恢复肺功能参数。
3. 铁死亡调控机制：1400W抑制支气管上皮细胞铁死亡标志物（如脂质ROS和ACSL4），同时上调GPX4和SLC7A11表达。
4. 分子互作验证：iNOS与GPX4形成稳定复合物，1400W通过竞争性结合iNOS阻断其促铁死亡作用。

结论与意义
该研究首次揭示iNOS-GPX4蛋白互作在SALI铁死亡中的核心地位，阐明1400W通过双重抑制炎症和铁死亡发挥肺保护作用。这不仅为SALI提供了潜在治疗策略，也为靶向iNOS的药物设计奠定了理论基础。局限性在于未解析iNOS-GPX4结合的具体结构域，且需进一步验证人体组织中的机制保守性。研究获西藏自治区科技计划、四川大学基础学科培优等项目支持，作者声明无利益冲突。