综述：对抗非酒精性脂肪肝病中的氧化应激：从机制到治疗策略

（编辑推荐）本综述系统阐释了氧化应激（Oxidative Stress）在非酒精性脂肪肝病（NAFLD）中的核心作用，揭示了活性氧（ROS）通过线粒体功能障碍、脂质过氧化等途径驱动疾病进展至非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝纤维化的机制，并探讨了靶向Nrf2通路、维生素E等抗氧化疗法的潜力与挑战，为NAFLD防治提供了多维度策略。

　　

Pathogenesis of NAFLD
非酒精性脂肪肝病（NAFLD）作为代谢综合征的肝脏表现，涵盖从单纯性脂肪变（NAFL）到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的疾病谱。其发病遵循"多重打击"假说：胰岛素抵抗（IR）引发肝脏脂质堆积（第一重打击），而氧化应激（Oxidative Stress）通过活性氧（ROS）介导的炎症和细胞损伤推动NASH进展（后续打击）。肝脏中脂质超载通过激活CYP2E1等酶促反应加剧ROS生成，导致DNA、蛋白质氧化损伤，形成恶性循环。

Mechanisms of redox signaling
活性氧（ROS）在NAFLD中具有双重角色：生理浓度下参与细胞信号传导，过量时则诱发氧化损伤。线粒体电子传递链漏出的超氧阴离子（O₂
^•-
）经超氧化物歧化酶（SOD）转化为过氧化氢（H₂
O₂
），后者可通过Fenton反应生成高毒性的羟基自由基（HO^•
）。内质网应激和NADPH氧化酶（NOX）家族也是ROS的重要来源。这些氧化产物通过激活NF-κB等炎症通路，加速肝星状细胞活化，促进纤维化。

Strategies to alleviate oxidative damage
靶向抗氧化治疗呈现多层次干预特点：

1. 直接清除剂：维生素E通过中断脂质过氧化链式反应，在非糖尿病NASH患者中显示组织学改善；
2. 内源性增强剂：N-乙酰半胱氨酸（NAC）补充谷胱甘肽前体，而萝卜硫素等Nrf2激活剂可上调SOD、过氧化氢酶（CAT）表达；
3. 代谢调节剂：GLP-1受体激动剂通过改善胰岛素敏感性间接减少ROS产生。值得注意的是，联合靶向线粒体修复（如elamipretide）与抗纤维化药物可能产生协同效应。

Challenges and limitations
现有抗氧化疗法面临转化瓶颈：维生素E长期使用可能增加出血风险，而Nrf2激活剂bardoxolone曾因血压升高副作用中断临床试验。动物模型与人类疾病异质性、抗氧化剂生物利用度差异以及个体氧化应激标志物（如8-OHdG）的动态变化，均为精准治疗带来挑战。

Conclusion and future directions
突破NAFLD治疗困境需开发新型生物标志物指导的分层治疗策略。靶向递送系统（如线粒体定向抗氧化剂）和基于多组学的患者分型可能优化疗效。结合生活方式干预（地中海饮食）与药物疗法，或将成为阻断疾病进展的关键。