雷公藤中新型ATP柠檬酸裂解酶抑制剂的发现：结构解析与活性评价

本研究针对ATP柠檬酸裂解酶(ACLY)在代谢疾病和肿瘤中的关键作用，从雷公藤超临界提取物中通过多维制备色谱分离获得7个新化合物和23个已知化合物，其中化合物19展现出0.44±0.04 μM的强效ACLY抑制活性。该研究为天然ACLY抑制剂的开发提供了结构多样性和活性评价体系，对代谢性疾病药物研发具有重要参考价值。

　　

代谢紊乱和肿瘤治疗领域长期面临靶点单一、药物结构同质化的挑战。ATP柠檬酸裂解酶(ACLY)作为连接糖脂代谢的核心酶，其过度活化与癌症、动脉粥样硬化等疾病密切相关。尽管已有靶向ACLY的临床药物，但天然来源的ACLY抑制剂仍存在结构类型有限、活性不足等问题。雷公藤作为传统中药宝库，其富含的萜类和生物碱类成分具有多靶点调控特性，但系统性分离ACLY抑制剂的探索尚未深入。

中国科学院大连化学物理研究所联合江西中医药大学的研究团队在《Phytochemistry》发表论文，采用超临界流体萃取结合多维制备色谱技术，从雷公藤中分离鉴定出30个化合物（含7个新结构）。通过核磁共振(NMR)、圆二色谱(ECD)及单晶X射线衍射完成绝对构型解析，并建立ACLY抑制活性评价体系。研究发现三萜类化合物19(IC₅₀
=0.44±0.04 μM)等5个分子具有显著抑制活性，揭示了雷公藤作为ACLY抑制剂新来源的潜力。

关键技术包括：1)超临界CO₂
萃取获得雷公藤粗提物；2)多维制备色谱（结合正相/反相柱）实现复杂组分分离；3)HR-ESIMS和2D-NMR(HMBC/HSQC)用于结构鉴定；4)ECD计算与实验数据比对确定立体构型；5)体外酶活检测评估ACLY抑制效应。

【结构解析】
通过HR-ESIMS确定化合物1分子式为C₄₈
H₅₁
NO₂₁
，结合¹³
C NMR解析出5个乙酰基、吡啶环等特征结构。化合物2的绝对构型经X射线单晶衍射确证，为后续构效关系研究奠定基础。

【活性评价】
三萜类衍生物19(可能为celastrol类似物)展现纳摩尔级活性(IC₅₀
=0.44±0.04 μM)，显著优于已知ACLY抑制剂。构效分析表明，C-3位羟基和A环共轭体系对活性维持至关重要。

【结论与意义】
该研究首次系统评价雷公藤成分对ACLY的抑制作用，突破传统二维色谱在复杂天然产物分离中的分辨率限制。发现的新骨架化合物为ACLY靶向药物设计提供先导结构，同时验证多维色谱技术在天然药物开发中的优势。研究成果不仅拓展了雷公藤的药用价值认知，更为代谢性疾病治疗策略开发提供新思路。