综述：中性粒细胞在胃癌中的异质性作用：支架还是靶点？

这篇综述系统阐述了中性粒细胞（Neutrophils）在胃癌（GC）肿瘤微环境（TME）中的双刃剑作用，重点解析了中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）的形成机制及其通过炎症、血管生成和转移促进胃癌进展的分子机制。作者创新性地讨论了N1（抗肿瘤）和N2（促肿瘤）中性粒细胞亚型的极化特征，及其通过JAK-STAT3、NF-κB和PI3K/AKT等信号通路调控上皮-间质转化（EMT）和免疫逃逸的过程，为基于中性粒细胞的生物标志物（如NLR）和靶向治疗策略提供了新视角。

　　

中性粒细胞在胃癌中的双重角色

作为先天免疫系统的主要白细胞，中性粒细胞在胃癌中展现出令人惊异的双重人格。最新研究表明，这些看似简单的免疫细胞竟能通过复杂的分子机制，在胃癌微环境中同时扮演"英雄"与"反派"的角色。

定位与激活：胃癌TME中的中性粒细胞

在胃癌组织中，中性粒细胞呈现出独特的空间分布特征。与肠癌等消化道肿瘤不同，弥漫型胃癌组织中的中性粒细胞与癌细胞呈现混合均质分布，甚至能浸润到由胃癌上皮细胞形成的腺腔中。这种特殊的定位模式暗示着胃癌微环境对中性粒细胞的强大塑造力。

缺氧环境是激活中性粒细胞的关键因素。通过HMGB1/TLR4/p38 MAPK通路，低氧条件不仅能诱导中性粒细胞活化，还能促进NETs的形成。有趣的是，即使在没有缺氧刺激的情况下，胃癌细胞分泌的蛋白质和外泌体也能直接触发中性粒细胞活化和NETs释放。

N1/N2极化：免疫系统的阴阳平衡

中性粒细胞的功能可塑性令人惊叹。在干扰素-β（IFN-β）等因子刺激下，它们会极化为具有抗肿瘤特性的N1表型；而在转化生长因子-β（TGF-β）、IL-13等因子作用下，则转变为促肿瘤的N2表型。这种极化过程受到精密的代谢调控，例如亮氨酸代谢能通过促进人类白细胞抗原（HLA）和主要组织相容性复合体（MHC）II类分子的表达，增强N1中性粒细胞的抗原呈递功能。

N1中性粒细胞通过三大机制发挥抗癌作用：

1. 抗原呈递：通过MHC II类复合物与CD4⁺
   T细胞结合，激活B细胞和CD8⁺
   T细胞
2. 抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）：通过FcγRIII与抗体Fc段的高亲和力结合，增强对肿瘤细胞的杀伤
3. 活性氧（ROS）杀伤：通过H₂
   O₂
   和NADPH氧化酶2（NOX2）引发肿瘤细胞内钙离子紊乱

而N2中性粒细胞则通过IL-17A、MMP-9等因子促进血管生成，并通过TGF-β信号通路诱导间充质干细胞（MSCs）转化为癌症相关成纤维细胞（CAFs），为胃癌进展铺路。

NETs：胃癌进展的"分子陷阱"

中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）是由DNA纤维、组蛋白和颗粒蛋白组成的复杂网络。在胃癌中，NETs通过多种机制促进疾病进展：

1. 炎症驱动：通过MMP-9等介质刺激致癌作用和转移
2. 转移促进：通过CCDC25受体捕获循环肿瘤细胞，激活ILK-β-Parvin通路
3. 血管异常：组蛋白剂量依赖性地刺激内皮细胞增殖
4. 凝血紊乱：形成血小板-中性粒细胞-血栓复合物

值得注意的是，NETs中的非编码RNA（如NEAT1）还能通过调节钙信号和cAMP信号通路，影响胃癌细胞的侵袭能力。

关键信号通路：分子水平的博弈

JAK-STAT3通路在胃癌相关中性粒细胞中扮演着关键角色。当幽门螺杆菌（Hp）被TLR2识别后，会激活该通路，导致CXCL5等趋化因子的释放，进而促进血管生成。粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）则通过JAK-STAT3通路上调B7-H4的表达，抑制T细胞功能。

NF-κB、PI3K/AKT和MAPK通路则形成复杂的调控网络：

• 肿瘤源性外泌体通过NF-κB通路激活中性粒细胞
• 补体成分C5a通过其受体C5AR1激活PI3K/AKT通路
• 长链非编码RNA（如LINC01279）通过PI3K/AKT通路促进胃癌发生

临床转化：从实验室到病床

中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）已成为胃癌预后评估的经典指标。研究表明：

• 术前NLR>2.45的患者5年生存率显著降低
• PD-1抗体治疗期间NLR升高预示疗效不佳
• 联合检测NLR和D-二聚体可预测奥沙利铂化疗敏感性

新兴标志物如胰岛素样生长因子结合蛋白7（IGFBP7）和中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）也展现出良好的诊断潜力。在治疗方面，靶向CXCR1/2、PAD4等分子的药物已进入临床试验阶段，为胃癌治疗带来新希望。

未来展望

单细胞RNA测序（scRNA-seq）等新技术的应用，将帮助我们更精确地解析中性粒细胞亚群。将NETs抑制剂与免疫检查点抑制剂联用，或将N2中性粒细胞逆转为N1表型，都可能成为未来的治疗方向。随着对中性粒细胞与胃癌细胞、CAFs、TAMs等细胞互作的深入理解，胃癌精准治疗的时代正在到来。