HLA-B14:03与HLA-B27:05肽段谱相似性揭示强直性脊柱炎易感性的分子机制

本研究通过大规模质谱分析，揭示了强直性脊柱炎(AS)相关HLA-B14:03和HLA-B27:05等位基因共享1011种特异性肽段，而与非AS相关HLA-B*14:02存在显著差异。研究人员发现单氨基酸差异(L156R)通过远程作用影响肽段结合特性，为AS发病的"关节炎肽假说"提供了直接证据，对理解HLA-I分子在自身免疫疾病中的作用机制具有重要意义。

　　

强直性脊柱炎(Ankylosing Spondylitis, AS)是一种主要累及中轴骨骼的炎症性疾病，其发病机制长期困扰着医学界。虽然已知人类白细胞抗原HLA-B27是主要遗传风险因素，但在非洲人群中，罕见的HLA-B14:03同样与AS强相关，而仅差一个氨基酸(L156R)的HLA-B*14:02却无此关联。这种"同族不同命"的现象引发了科学家的浓厚兴趣——究竟是什么分子机制决定了这些HLA分子的疾病关联性？

为解开这个谜团，国外研究团队在《Molecular》杂志发表了突破性研究成果。通过比较AS相关与非相关HLA分子的天然肽段谱，研究人员发现HLA-B14:03与HLA-B27:05竟共享64%和43%的肽段，远超仅差一个氨基酸的HLA-B*14:02(33-35%)。这一发现为AS发病的"关节炎肽假说"提供了最直接的分子证据。

研究采用三大关键技术：1)利用转染HLA-B14:02/-B14:03/-B*27:05的C1R淋巴母细胞系建立模型系统；2)基于W6/32抗体的HLA-I亲和纯化结合高分辨率质谱(LC-MS/MS)技术，鉴定超过2000个肽段配体；3)运用iCn3D结构模拟分析单氨基酸突变的长程效应。

研究结果揭示多个重要发现：

"高度重叠的肽段谱"显示AS相关等位基因共享1011个独有肽段，这些肽段在P1偏好R/K/A/G，P2强偏好R(>80%)，C端偏好L/F。特别值得注意的是，10个肽段在B27:02/B27:04/B27:05/B14:03中共同存在，而在非AS相关亚型中完全缺失。

"肽段长度差异"分析发现B27:05倾向结合较大分子量肽段(平均1138 Da)，而B14:02偏好较短肽段(平均1056 Da)，B*14:03则呈现中间特性。

"氨基酸频率差异"部分通过结构模拟揭示：虽然156位点(L/R)位于D/E口袋，但突变可通过影响W97-Y99-Y159网络间接调控P1-P2-P5残基选择，这解释了为何单点突变能显著改变远端肽段结合特性。

"HLA衍生肽段"的发现尤为引人注目，来自HLA 169-181区域的RRYLENGKETL等肽段仅在AS相关亚型中被检测到，这些自肽可能通过分子模拟机制参与自身免疫反应。

研究结论指出，AS相关HLA亚型通过共享特定的肽段结合特征形成"分子共性"，这种共性可能通过两种机制导致疾病：一是共同呈递特定的自身或微生物源性关节炎肽，二是形成相似的T细胞受体(TCR)识别模式。该研究不仅为理解AS发病机制提供了新视角，也为开发基于肽段阻断的治疗策略奠定了理论基础。

值得注意的是，这项研究也存在一定局限性：鉴定的候选肽段仍需功能验证，且C1R细胞系模型不能完全模拟体内微环境。未来研究可结合患者样本和T细胞克隆分析，进一步验证这些共享肽段的致病潜力。