肠道不同区段记忆T细胞形成与表型异质性的区域特异性调控机制

本研究针对肠道不同区段（小肠SI与大肠LI）组织驻留记忆T细胞（TRM ）的异质性形成机制展开研究。通过病毒和细菌感染模型，发现LI区TRM 细胞数量显著低于SI，且富含Ly6C+ CD103- 亚群，其发育不依赖TGF-β信号；而增强TGF-β信号可特异性促进LI区Ly6C- TRM 扩增。该研究揭示了肠道微环境通过差异调控TGF-β信号塑造区域特异性TRM 亚群的机制，为黏膜免疫的区段化调控提供新见解。

　　

肠道作为人体最大的免疫器官，其不同区段在解剖结构和功能上存在显著差异。小肠（SI）主要负责营养吸收，而大肠（LI）则以水分重吸收和微生物调控为主。这种功能分化是否导致免疫细胞的区段化分布，尤其是长期驻留的记忆T细胞（T_RM
）的异质性形成，一直是免疫学领域的未解之谜。既往研究多聚焦于小肠T_RM
细胞，对大肠这一微生物富集区的记忆T细胞特性知之甚少。

针对这一科学问题，澳大利亚墨尔本大学的研究团队在《Mucosal Immunology》发表重要成果。研究通过淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）和李斯特菌（LM-OVA）感染模型，结合转基因T细胞（P14/SMARTA/OT-I）追踪技术，首次系统比较了肠道不同区段T_RM
细胞的发育特征。

关键技术方法包括：1）建立LCMV和LM-OVA肠道感染模型；2）采用CD45.1/CD45.2标记的转基因T细胞过继转移；3）流式细胞术分析T_RM
表型（CD69/CD103/Ly6C）；4）FTY720处理阻断淋巴细胞迁移；5）构建TGF-β信号通路缺陷（Tgfbr2^-/-
）和持续激活（Tgfbr1^CA
）小鼠模型；6）高维光谱流式和多色免疫荧光技术。

研究结果首先揭示：

小肠与大肠记忆T细胞形成的差异
通过定量分析发现，LI区病毒特异性CD8⁺
P14和CD4⁺
SMARTA记忆T细胞数量较SI区减少50-200倍。显微成像显示SI区十二指肠、空肠和回肠的T细胞密度均显著高于LI区盲肠和结肠，表明LI区存在记忆T细胞形成障碍。

T_RM
细胞表型沿肠道呈区段化分布
高维聚类分析鉴定出3类CD69⁺
T_RM
亚群：两群Ly6C^-
细胞（簇1/2）和一群Ly6C⁺
细胞（簇3）。其中Ly6C⁺
亚群占LI区T_RM
细胞的50%，显著高于SI区。该群体特征性低表达组织滞留分子P2XR7/CXCR6，但高表达PD-1/CD49a，呈现独特"非经典"T_RM
表型。

Ly6C⁺
T_RM
细胞的跨感染模型保守性
在细菌（LM-OVA）感染模型中，LI区同样富集Ly6C⁺
OT-I T_RM
细胞（占33%）。功能分析显示，与CD103⁺
Ly6C^-
T_RM
相比，Ly6C⁺
细胞产生更多IFN-γ/TNF，但颗粒酶A/B表达较低，提示其偏向细胞因子分泌功能而非细胞毒性。

Ly6C⁺
T_RM
的发育机制
FTY720阻断淋巴细胞外流实验表明，Ly6C⁺
T_RM
可能来源于循环记忆T细胞（T_CIRC
）。关键发现是：TGF-β受体缺陷（Tgfbr2^-/-
）导致SI/LI区CD103⁺
Ly6C^-
T_RM
几乎完全消失，但Ly6C⁺
群体不受影响；而强制激活TGF-β信号（Tgfbr1^CA
）可特异性增加LI区Ly6C^-
T_RM
数量，对SI区无影响。

讨论部分指出，该研究首次阐明肠道不同区段通过差异利用TGF-β信号调控T_RM
亚群发育：SI区组成性高TGF-β信号促进经典CD103⁺
T_RM
形成；而LI区受限于TGF-β信号，更多依赖TGF-β非依赖途径产生Ly6C⁺
T_RM
。这种区域异质性可能反映SI需要强效的CD103⁺
细胞毒性T_RM
防御病原入侵，而LI则需Ly6C⁺
细胞通过细胞因子协调微生物群稳态。

该研究的突破性在于：1）建立肠道免疫的区段化理论框架；2）揭示TGF-β信号梯度是塑造T_RM
异质性的核心机制；3）为开发针对不同肠段的黏膜疫苗提供分子靶点。未来研究需解析LI区TGF-β信号受限的具体原因，以及Ly6C⁺
T_RM
在炎症性肠病（IBD）等疾病中的调控作用。