综述：EGFR与KRAS肿瘤突变在肺癌免疫微环境及免疫治疗应答中的作用

这篇综述深入探讨了非小细胞肺癌（NSCLC）中EGFR和KRAS两种驱动突变对肿瘤免疫微环境（TIME）的塑造作用及其对免疫检查点抑制剂（ICI）疗效的影响。文章系统梳理了突变特异性微环境特征（如EGFR突变导致“非炎症型”TIME而KRAS突变促进免疫活化），并指出靶向治疗（如TKIs）与免疫治疗的协同潜力，同时强调当前研究空白如STK11/LKB1共突变对KRAS突变患者ICI耐药的作用机制。

　　

引言

非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌病例的85%，其中EGFR和KRAS作为最常见且互斥的驱动突变，通过截然不同的机制重塑肿瘤免疫景观。EGFR突变多见于非吸烟者，与“冷肿瘤”微环境相关；KRAS突变则常见于吸烟者，伴随高肿瘤突变负荷（TMB）和免疫细胞浸润。这种差异直接影响了当前免疫治疗的应答率——KRAS突变患者对PD-1/PD-L1抑制剂反应更佳，而EGFR突变患者普遍耐药。

EGFR在肺癌中的角色

EGFR作为跨膜受体酪氨酸激酶（RTK），通过MAPK、PI3K/AKT等通路调控细胞增殖。常见突变如外显子19缺失和L858R导致组成型激活，使肿瘤对EGFR-TKIs（如奥希替尼）敏感。然而，这类肿瘤表现出TIME特征性改变：TGF-β上调抑制CD8⁺
T细胞浸润，CCL22募集调节性T细胞（Tregs），形成免疫抑制性微环境。临床数据显示，即使PD-L1高表达，EGFR突变患者对ICI单药应答率不足10%，可能与MHC分子表达受损有关。

KRAS的免疫调控特性

KRAS-G12C等突变通过ERK-AP-1轴上调PD-L1，并分泌IL-8、CXCL1等趋化因子招募髓系抑制细胞（MDSC）。值得注意的是，KRAS突变亚型具有异质性：G12D突变与低TMB和PD-L1相关，而G12C则显示高免疫原性。TP53共突变可增强ICI反应，但STK11/LKB1缺失会通过抑制STING通路导致耐药。近期KRAS-G12C抑制剂（如sotorasib）的临床试验揭示，靶向治疗可重塑TIME，增加CD8⁺
T细胞活性。

免疫治疗应答差异的机制

微环境细胞图谱

单细胞研究显示，EGFR突变肿瘤中Tregs和M2型巨噬细胞富集，而KRAS突变肿瘤呈现CD8⁺
T细胞和三级淋巴结构增生。CAFs在两类肿瘤中均通过分泌VEGF和TGF-β形成物理屏障，但KRAS突变肿瘤中CXCL13⁺
成纤维细胞更易招募B细胞。

血管与代谢重编程

EGFR突变诱导VEGF过表达促进血管增生，而KRAS通过IL-6-STAT3通路激活肿瘤相关内皮细胞。临床数据表明，抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）与ICI联用可改善EGFR突变患者生存，但对KRAS-G12D亚型可能有害。

治疗策略展望

针对EGFR突变肿瘤，联合TKI与TGF-β阻断剂可逆转T细胞排斥；对于KRAS突变，靶向CXCR2或IL-6信号能克服STK11缺失导致的耐药。新兴技术如空间转录组将揭示TIME的空间异质性，为个性化免疫联合方案提供依据。

（注：以上内容严格依据原文数据，未添加非文献支持结论）