硫酸吲哚酚通过NKD2/NF-κB通路促进主动脉瓣狭窄的机制研究

来自德国的研究人员针对慢性肾脏病(CKD)与主动脉瓣狭窄(AS)的关联展开研究，发现尿毒症毒素硫酸吲哚酚(IS)通过OAT3A1转运体激活NKD2/NF-κB信号通路，诱导瓣膜间质细胞(VICs)钙化和炎症反应，促进单核细胞分化和内皮黏附，最终加剧AS进展。该研究为心肾综合征的干预提供了新靶点。

　　

慢性肾脏病(CKD)与心血管疾病存在密切关联，其中主动脉瓣狭窄(AS)是最常见的成人瓣膜病变。尿毒症状态下蓄积的硫酸吲哚酚(IS)被发现能触发炎症和促钙化过程。实验显示，IS联合磷酸盐刺激可显著增强人类瓣膜间质细胞(VICs)的钙化。RNA测序揭示在尿毒症条件下，裸角质同源物2(NKD2)基因表达异常上调，其敲除能有效抑制VICs的钙化和白细胞介素-6(IL-6)的产生。

进一步研究发现，有机阴离子转运多肽3A1(OAT3A1)负责介导IS的细胞摄取，并调控NKD2和IL-6的表达。核因子κB(NF-κB)信号通路被证实参与IS诱导的IL-6上调。动物实验中，腺嘌呤诱导的肾损伤模型和口服IS补充的C57BL/6J小鼠，在联合线栓损伤诱发AS后，超声心动图显示尿毒症小鼠的AS程度显著加重。

病理分析表明，尿毒症小鼠的瓣膜组织存在明显的巨噬细胞浸润、纤维化区域扩大以及NKD2高表达。体外实验还发现，IS能促使单核细胞分化为中间型和非经典亚型，并增强其与瓣膜内皮细胞的黏附能力。这些发现揭示了IS通过NKD2诱导VICs发生钙化和炎症反应，进而加速AS发展的分子机制，为心肾综合征的联合治疗提供了新的理论依据。