ATM与ATR抑制增强前列腺癌放射敏感性并激活cGAS-STING通路的机制研究

本研究针对转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）治疗困境，探索了ATM/ATR抑制剂联合放疗对肿瘤细胞放射敏感性及免疫原性的调控作用。研究人员通过体外实验证实，ATM抑制或ATM+ATR双重抑制可显著增强PC3和DU145细胞的放射敏感性，并激活cGAS-STING通路促进干扰素刺激基因（ISG）表达。该研究为mCRPC患者提供了放疗联合靶向治疗与免疫治疗的新型组合策略，具有重要临床转化价值。

　　

前列腺癌是全球男性癌症相关死亡的主要原因之一，尽管现有治疗手段对局限性前列腺癌效果显著，但约1%患者仍会进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），其5年生存率仅30%。更棘手的是，前列腺癌属于免疫"冷"肿瘤，对免疫治疗反应不佳。研究发现23%的mCRPC患者存在DNA损伤修复（DDR）基因突变，其中ATM激酶是最常突变的基因之一。这为开发靶向治疗提供了新思路——通过抑制DDR关键蛋白ATM和ATR，可能增强肿瘤细胞对放疗的敏感性，同时激活cGAS-STING免疫通路改善肿瘤微环境。

为验证这一假设，来自Radboud大学医学中心的研究团队开展了系统研究。他们采用三种前列腺癌细胞系（PC3、DU145和LNCaP），通过CCK-8细胞活力检测、克隆形成实验、cGAMP ELISA和qPCR等技术，评估了ATM抑制剂KU-55933和ATR抑制剂AZD-6738对放射敏感性和免疫通路激活的影响。研究发现，ATM抑制或ATM+ATR双重抑制显著增强了PC3和DU145细胞的放射敏感性，同时促进cGAMP产生和干扰素刺激基因表达。这些发现为mCRPC的联合治疗策略提供了重要理论依据，相关成果发表在《Cytokine》杂志。

4.1. 前列腺癌细胞系的放射敏感性在ATM或ATR抑制后增加
研究首先确定10 μM KU-55933和0.25 μM AZD-6738为最大非细胞毒性剂量。γH2AX焦点分析证实抑制剂有效干扰了DNA损伤修复。在PC3和DU145细胞中，ATM抑制或双重抑制显著增强放疗诱导的细胞死亡，克隆形成能力降低尤为明显。值得注意的是，LNCaP细胞对这些处理相对不敏感，可能与细胞特性差异有关。

4.2. ATM抑制单独或联合ATR抑制增强放疗后cGAMP水平
关键发现是PC3和DU145细胞（而非cGAS/STING缺陷的LNCaP）在放疗后产生cGAMP，且ATM抑制或双重抑制进一步显著提升其水平。有趣的是，DU145细胞的cGAMP产量是PC3的10倍，但ISG表达反而较低，提示细胞类型依赖性调控机制。

4.3. ATM和ATR同时抑制增加干扰素刺激基因表达
在2 Gy放疗条件下，ATM+ATR双重抑制显著上调PC3细胞中RIG-I、IFIT3等6种ISG的表达。DU145细胞也显示类似趋势，但幅度较小。这些差异可能与PTEN状态、AR表达等遗传背景有关，凸显了前列腺癌的分子异质性。

讨论与意义
该研究首次系统阐明了ATM/ATR抑制在前列腺癌中的双重作用机制：既增强放射敏感性，又通过cGAS-STING通路激活免疫应答。特别值得注意的是，ATM抑制显示出比ATR抑制更强的效应，而双重抑制在某些指标上产生协同作用。这些发现为临床转化提供了重要启示：
1）对于携带ATM突变的mCRPC患者，ATR抑制剂可能成为潜在治疗选择；
2）放疗联合DDR抑制剂有望改善"冷"肿瘤的免疫治疗响应；
3）需考虑PTEN状态等分子特征对治疗反应的调控作用。

研究也存在一定局限性，如仅使用细胞系模型，未涉及肿瘤微环境中的免疫细胞互作。未来研究可在患者来源异种移植（PDX）模型或临床试验中进一步验证这些发现。总体而言，该工作为开发基于肿瘤分子特征的精准联合治疗方案提供了重要科学依据，对改善mCRPC患者预后具有积极意义。