L-肉碱过量补充对健康NMRI小鼠精子发生及功能的负面影响：DNA损伤与氧化还原失衡机制

针对抗氧化剂滥用可能引发的"抗氧化悖论"问题，罗扬研究所团队系统研究了L-肉碱(LC)不同剂量(20/100/500 mg/kg)对雄性小鼠生殖功能的影响。发现高剂量LC(500 mg/kg)虽未改变精子常规参数，但显著降低精子DNA完整性(P<0.05)，并诱发肝脏脂质沉积，提示过量LC可能通过破坏染色质稳定性损害男性生育力，为临床合理使用抗氧化剂提供了重要依据。

　　

在当代生殖医学领域，抗氧化剂被广泛用于改善男性不育，但日益凸显的"抗氧化悖论"(Halliwell, 2000)引发学界担忧——过量补充可能打破氧化还原平衡，甚至诱发还原性应激。L-肉碱(LC)作为兼具代谢调节和抗氧化特性的明星分子，其安全剂量范围始终缺乏系统研究。罗扬研究所团队在《Tissue and Cell》发表的研究，首次揭示了高剂量LC对生殖系统的"双刃剑"效应。

研究采用40只NMRI雄性小鼠，分设对照及20/100/500 mg/kg三个LC剂量组，通过精子运动力分析、染色质完整性检测(CMA3/Aniline Blue染色)、DNA碎片评估(Acridine Orange)等技术，结合肝脏病理学检查，全面评估了LC的生殖毒性。

身体及器官重量变化显示，仅LC500组肝脏重量显著增加(2.98±0.10 vs 2.44±0.39g, P=0.008)，睾丸和附睾重量无差异，提示肝脏是LC过量的主要靶器官。

精子参数与氧化状态方面，三组精子浓度、活力及睾丸氧化指标(MDA、TAC)无统计学差异，但LC500组精子染色质异常显著升高：CMA3染色显示前核蛋白缺陷增加，Aniline Blue提示组蛋白滞留，Acridine Orange证实DNA碎片增多(P<0.05)，这种"隐形损伤"在常规精液分析中难以察觉。

肝脏病理学发现LC500组出现明显脂滴沉积，而对照组肝脏结构正常，这与临床NAFLD病理特征高度吻合。值得注意的是，尽管存在这些异常，各组生育指数却未见降低，研究者推测年轻卵母细胞的DNA修复能力可能暂时掩盖了生育力损伤。

讨论部分深入剖析了LC的剂量依赖性效应：在生理范围内，LC通过调节酰基-CoA/CoA比例(Vaz and Wanders, 2002)和激活NRF2/SIRT3通路发挥抗氧化作用；但超生理剂量可能通过以下机制产生危害：(1)破坏精子染色质压缩，导致DNA易受ROS攻击；(2)诱发肝脏代谢紊乱，间接影响生殖内分泌；(3)干扰氧化还原信号，产生"还原性应激"(Pérez-Torres et al., 2017)。

该研究具有重要临床指导价值：首先，证实了"天然抗氧化剂无毒"的认知误区，500 mg/kg剂量(相当于人体等效剂量约40mg/kg)即出现不良效应；其次，建立了精子DNA完整性作为LC安全性的敏感指标；最后，为制定男性生育力保护的LC补充阈值提供了实验依据。未来研究需关注LC与其他抗氧化剂的协同效应，以及不同生理状态下(如肥胖、高龄)的剂量调整策略。