基于氨基酸衍生物的N-苯甲酰基-2-氰基-4-硝基苯磺酰胺重排串联环化合成咪唑并[2,1-a]异吲哚酮新策略

本研究针对杂环化合物合成中金属催化依赖性强的问题，开发了通过Smiles重排和串联环化反应，以氨基酸衍生的N-苯甲酰基-2-氰基-4-硝基苯磺酰胺为前体，一步构建咪唑并[2,1-a]异吲哚酮骨架的创新方法。通过固相合成(SPS)和溶液相合成双路径，实现了85%-98%粗纯度目标产物，为抗癌、抗炎等生物活性分子的开发提供了新思路。

　　

在药物化学领域，咪唑并异吲哚酮类化合物因其独特的刚性结构和广泛的生物活性备受关注。这类骨架常见于抗癌、抗血栓和抗病毒药物中，如文献报道的具有抗TMV（烟草花叶病毒）活性的衍生物。然而传统合成方法多依赖过渡金属催化，存在成本高、重金属残留等问题。更棘手的是，现有策略难以同时实现C(sp³
)-C(sp²
)键构建与杂环成环的一步转化，导致合成步骤冗长。

针对这些挑战，研究人员创新性地利用Smiles重排反应特性，设计以2-氰基-4-硝基苯磺酰氯和α-卤代酮为关键砌块，通过固相与溶液相双路径合成目标分子。研究发现，硝基作为强吸电子基团(EWG)对触发分子内C-芳基化至关重要——当尝试用三氟甲基替代硝基时，产物5p收率骤降至6%。这一发现为杂环合成中EWG的选择提供了重要参考。

关键技术包括：1）Wang树脂固相载体上的Fmoc氨基酸固定化；2）优化铵盐介导的spiro-Meisenheimer中间体形成条件；3）UPLC-MS实时监测固相反应进程；4）通过"环化切割"策略实现产物自动释放。

结果与讨论
反应优化：对比DBU、TMSOK等不同碱发现，0.2M醋酸铵/乙腈-水体系在100°C下反应2小时效果最佳，使固相产物5b粗纯度达85%。值得注意的是，降低DBU浓度至0.06M虽能获得产物，但重现性差，凸显铵盐体系的优势。

底物拓展：成功将丙氨酸、苯丙氨酸等8种蛋白源氨基酸和β-丙氨酸等非天然氨基酸转化为目标物。其中含Boc保护赖氨酸的5d收率57%，而带Pbf保护精氨酸的5j收率高达80%，证明大位阻保护基的兼容性。芳酮部分耐受甲基（5b）、甲氧基（5n）甚至3,5-二氯-4-氨基（5m）等取代基。

机理研究：通过中间体捕获实验提出三级反应路径：先形成spiro-Meisenheimer复合物A，经Truce–Smiles重排生成C-芳基化中间体B，最后自发环化芳构化为D并完成分子内缩合。该机理解释了为何固相合成中目标产物能通过"环化切割"自动脱离树脂。

结论
这项发表于《The Journal of Organic Chemistry》的工作，首次实现了无金属催化条件下通过串联重排/环化构建咪唑并[2,1-a]异吲哚酮骨架。固相合成路径凭借自动纯化优势适合化合物库构建，而溶液相路线为放大制备提供可能。特别是保留在产物中的硝基为进一步结构修饰创造了条件，如文献所述可转化为氨基或偶联位点。该策略为开发新型抗肿瘤、抗微生物药物提供了高效合成工具，同时拓展了Smiles重排在杂环合成中的应用边界。