Dl-3-正丁基苯酞通过抑制Nrf2/Keap1结合减轻急性心肌梗死的机制研究

针对急性心肌梗死（AMI）中氧化应激（OS）和细胞凋亡的关键病理机制，研究人员探索了天然化合物Dl-3-正丁基苯酞（NBP）的 cardioprotective 作用。通过建立ISO诱导的AMI体内外模型，发现NBP通过阻断Keap1/Nrf2结合抑制Nrf2泛素化降解，从而改善心脏炎症、纤维化及线粒体损伤。该研究为AMI治疗提供了新靶点和潜在药物，发表于《Toxicology and Applied Pharmacology》。

　　

心血管疾病是全球头号健康杀手，其中急性心肌梗死（AMI）因发病急、预后差，每年导致约1000万人死亡。尽管再灌注疗法等临床手段可部分缓解病情，但心肌缺血再灌注损伤、氧化应激（OS）引发的细胞凋亡和纤维化仍是治疗难点。此时，一种从芹菜中提取的天然化合物——Dl-3-正丁基苯酞（NBP）进入了科学家的视野。NBP此前已被中国国家药监局批准用于缺血性脑卒中治疗，但其在心血管领域的潜力尚待挖掘。

为验证NBP对AMI的疗效，温州医科大学等机构的研究团队构建了ISO诱导的AMI模型。ISO作为β-肾上腺素受体激动剂，能模拟人类AMI的代谢和形态学异常。通过体内实验（C57BL/6小鼠）和体外实验（H9C2心肌细胞），研究人员发现NBP显著改善ISO导致的心功能损伤，并抑制炎症、纤维化和线粒体损伤。机制研究表明，NBP通过阻断Keap1与Nrf2的结合，阻止Nrf2的泛素化降解，从而激活抗氧化通路。这一成果发表于《Toxicology and Applied Pharmacology》，为靶向Nrf2/Keap1的AMI治疗提供了新思路。

关键技术方法
研究采用ISO（10 mg/kg）腹腔注射建立小鼠AMI模型，通过超声心动图评估心功能；体外采用H9C2细胞系模拟心肌损伤。Western blot（WB）和qRT-PCR检测Nrf2/Keap1通路蛋白及mRNA表达，分子对接实验验证NBP与Keap1的结合位点，并利用抑制剂ML385（Nrf2抑制剂）和MG132（蛋白酶体抑制剂）进行功能验证。

研究结果

1. Protective effects of NBP on AMI
动物实验显示，NBP高剂量组（80 mg/kg）显著降低ISO引起的心肌酶（CK-MB、cTnI）升高，改善心脏射血分数（EF%）。组织学分析证实NBP减轻心肌纤维化和炎性浸润。体外实验表明，NBP预处理可减少H9C2细胞凋亡，恢复线粒体膜电位。

2. Discussion
研究揭示了NBP通过调控Keap1/Nrf2互作发挥抗氧化作用的分子机制。Nrf2作为转录因子，通常被Keap1介导的泛素化降解抑制，而NBP通过竞争性结合Keap1的Kelch结构域，释放Nrf2并促进其核转位，进而上调HO-1、SOD等抗氧化基因表达。

3. Conclusion
该研究不仅证实NBP是治疗AMI的潜在药物，还阐明了其通过Nrf2/Keap1通路发挥作用的精确机制。这一发现为开发靶向抗氧化应激的心血管药物提供了理论依据。

意义与展望
NBP作为已获批临床使用的药物，其安全性优势显著。未来研究可进一步探索NBP与其他AMI治疗手段（如抗血小板药物）的协同效应，或优化给药方案以增强心肌靶向性。此外，Keap1/Nrf2互作界面的精确解析将为设计更高效的小分子抑制剂开辟道路。