17β-雌二醇通过雌激素受体亚型依赖性机制调控Jurkat E6.1 T细胞白血病代谢重编程与炎症反应的研究

本研究针对T细胞白血病中雌激素信号通路的调控机制不明问题，通过体外实验探究17β-雌二醇（E2）及其受体亚型特异性激动剂（ERα激动剂PPT、ERβ激动剂DPN）对Jurkat E6.1细胞代谢重编程（糖酵解→氧化磷酸化）、PI3K/Akt通路及IL-6/NO炎症标志物的影响。结果显示E2通过ERα/ERβ依赖性及非依赖性机制抑制细胞增殖并改变代谢酶（HK、PK、CS）活性，为T-ALL靶向治疗提供新思路。

　　

T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）是一种恶性血液肿瘤，尽管儿童发病率较高，但成人患者面临更高的治疗抵抗和复发风险。近年来，雌激素信号通路在免疫调控和癌症代谢中的双重作用逐渐受到关注，但其在T-ALL中的具体机制仍如"雾里看花"。特别值得注意的是，T细胞本身表达雌激素受体α（ERα）和β（ERβ）两种亚型，前者通常促进细胞增殖，后者则可能诱导凋亡——这种"阴阳平衡"是否会影响白血病细胞的命运？更令人困惑的是，尽管白血病不被归类为性激素依赖性肿瘤，临床却观察到性别差异的发病率，暗示雌激素可能通过代谢重编程等非经典途径参与疾病进程。

为解开这些谜团，来自国内的研究团队以Jurkat E6.1——这个T-ALL研究的"明星细胞系"为模型，开展了一项机制探索性研究。研究人员设计了三管齐下的实验策略：采用生理浓度梯度的17β-雌二醇（10^?12
-10^?8
M）模拟体内环境，配合ERα特异性激动剂PPT和ERβ特异性激动剂DPN进行受体亚型功能解析，并辅以广谱拮抗剂ICI 182,780验证受体依赖性。通过检测代谢酶活性、炎症因子分泌和信号通路蛋白，系统描绘了雌激素对白血病细胞的"多维度调控图谱"。

关键技术方法包括：使用CCK-8法检测细胞增殖抑制；比色法测定糖代谢关键酶（己糖激酶HK、丙酮酸激酶PK、柠檬酸合酶CS）活性；ELISA定量炎症因子IL-6；Griess法检测一氧化氮（NO）水平；Western blot分析PI3K/Akt通路磷酸化水平（p-Akt/Akt）。所有实验均在含10%胎牛血清的RPMI-1640培养基中培养的Jurkat E6.1细胞系（源自印度国家细胞科学中心）完成。

【Estrogen receptor agonists suppress Jurkat E6.1 cell proliferation】
实验数据呈现清晰的剂量效应：10^?8
M 17β-雌二醇使细胞增殖显著降低（p<0.05），这种抑制作用呈现"双相特征"——低浓度（10^?12
M）时微弱，中高浓度时增强。更引人注目的是受体亚型特异性结果：ERα激动剂PPT在10^?6
M时抑制效果最强，而ERβ激动剂DPN在更低浓度（10^?10
M）即可生效，且这种抑制均可被ICI拮抗剂逆转，证实了ER依赖性机制的存在。

【Metabolic shift from glycolysis to oxidative phosphorylation】
代谢检测揭示"代谢开关"现象：17β-雌二醇处理组HK活性下降40%，同时PK和CS活性分别提升1.8倍和2.3倍，这种"一降两升"模式明确指向糖酵解向氧化磷酸化的转变。受体亚型分析显示ERβ激活对CS的诱导更强，暗示ERβ可能更倾向于促进三羧酸循环。

【Inflammatory response and PI3K/Akt activation】
炎症调控呈现复杂图景：17β-雌二醇使IL-6分泌增加2.5倍，而NO产量下降35%，这种"促炎-抗氧化"的看似矛盾现象，可能反映雌激素对微环境平衡的精细调控。信号通路分析发现p-Akt/Akt比值随E2浓度升高而递增，但在加入ICI后显著回落，证实PI3K/Akt是雌激素非基因组作用的关键介质。

这项发表于《Toxicology in Vitro》的研究首次系统阐明：17β-雌二醇通过"双轨制"机制调控T细胞白血病——既通过ERα/ERβ亚型依赖的基因组效应（抑制增殖、改变代谢酶表达），又通过非基因组效应（快速激活PI3K/Akt）影响细胞命运。特别具有转化医学价值的是发现ERβ激动剂在更低浓度即可生效，这为开发副作用更小的靶向药物提供了理论依据。研究还提出创新性假说：雌激素可能通过将白血病细胞"推回"氧化代谢状态而增强其对常规化疗的敏感性，这种"代谢增敏"策略或将成为联合治疗的新方向。尽管仍需动物模型验证，该研究无疑为理解T-ALL的性别差异和治疗抵抗开辟了新视角。