CD38通过重塑肿瘤微环境促进上皮性卵巢癌进展的机制及免疫治疗潜力研究

本研究针对上皮性卵巢癌(EOC)免疫治疗响应率低的难题，系统解析了CD38通过调控PI3K-AKT和IL-6信号通路促进肿瘤恶性进展的机制，首次揭示CD38在肿瘤细胞、免疫细胞和CAFs中的多重作用，证实CD38抑制剂可显著抑制EOC进展并改善免疫微环境，为卵巢癌靶向免疫联合治疗提供新策略。

　　

上皮性卵巢癌是全球妇科恶性肿瘤死亡的首要原因，五年生存率仅约45%，其中免疫治疗响应率不足10%的困境亟待突破。肿瘤微环境(TME)中复杂的免疫抑制网络和基质细胞互作是治疗抵抗的关键因素。CD38作为多功能跨膜糖蛋白，虽在血液肿瘤中已成为靶点，但其在实体瘤特别是卵巢癌中的调控机制尚属空白。

上海交通大学医学院研究团队在《Translational Oncology》发表的研究，通过整合TCGA、GTEx等公共数据库分析，结合组织芯片免疫组化(IHC)、单细胞测序、基因编辑小鼠模型等实验体系，首次系统阐明了CD38通过"双通路双调控"模式驱动卵巢癌进展的机制。研究采用的关键技术包括：基于TCGA-OV和GSE9891队列的生物信息学分析、99例临床样本的免疫组化验证、CRISPR-Cas9基因编辑构建CD38过表达/敲除细胞系、流式细胞术检测免疫细胞亚群、以及CD38特异性抑制剂78c的体内药效评价。

研究结果部分：

1. CD38在卵巢癌中上调并与高级别组织学相关
   通过TCGA数据分析发现CD38在卵巢癌组织表达显著高于正常组织，IHC证实其在浆液性和子宫内膜样亚型中高表达，且与组织学分级正相关。

2. 肿瘤细胞来源的CD38促进EOC进展和转移
   体外实验显示CD38过表达使A2780/SKOV3细胞增殖、迁移和侵袭能力增强，激活PI3K-AKT-mTOR通路关键分子(PIK3CA、AKT1等)；小鼠模型中CD38过表达使肿瘤体积增加2.1倍，腹膜转移结节数提升3.5倍。

3. CD38重塑免疫/基质微环境
   单细胞测序揭示CD38在CD8⁺
   T细胞、巨噬细胞和CAFs中高表达。ESTIMATE算法显示CD38^high
   组免疫/基质评分升高，CAF-S1亚型标志物(FAP、α-SMA)表达增加，CXCL12-CXCR4等细胞互作信号增强。

4. CD38调控免疫检查点及治疗响应
   CD38表达与PD-L1、CTLA-4等检查点分子正相关，TIDE预测CD38^low
   组对ICB响应更差。抑制剂78c治疗使肿瘤PD-L1⁺
   细胞减少62%，CD8⁺
   T细胞浸润下降41%。

5. 双通路机制验证
   CD38通过PI3K-AKT促进肿瘤细胞存活，同时激活IL-6-JAK2-STAT3通路驱动炎症微环境。抑制剂78c可同步下调BCL-XL、STAT3等关键分子。

这项研究创新性揭示了CD38作为EOC"代谢-免疫"双重调节枢纽的作用：一方面通过经典致癌信号直接促进肿瘤进展，另一方面通过招募免疫细胞同时抑制其功能构建"免疫悖论"微环境。更重要的是，研究首次证实CD38靶向药物可打破CAFs-肿瘤细胞互作的正反馈循环，为克服卵巢癌免疫治疗抵抗提供了"一靶多效"的新策略。未来研究可探索CD38表达水平作为ICB疗效预测标志物，以及其抑制剂与PD-1阻断的协同治疗方案，这将为改善晚期卵巢癌预后开辟新的治疗途径。