综述：线粒体DNA变异在巨噬细胞介导的宿主结核易感性中的作用

这篇综述深入探讨了线粒体DNA（mtDNA）变异如何通过调控巨噬细胞功能影响宿主对结核分枝杆菌（M.tb）的易感性，强调了线粒体在代谢重编程（Warburg效应）、细胞死亡（凋亡/坏死）和活性氧（ROS）信号中的核心作用，并呼吁在遗传多样性最丰富的非洲人群中开展相关研究以填补当前知识空白。

　　

线粒体DNA变异与巨噬细胞介导的结核易感性

引言

线粒体作为细胞的"能量工厂"，其独特基因组（mtDNA）在宿主免疫防御中扮演着被低估的角色。结核病（TB）作为全球头号传染病杀手，其病原体结核分枝杆菌（M.tb）与宿主巨噬细胞的线粒体存在复杂互作。非洲人群携带最古老的线粒体单倍群（如L0）和最高的遗传多样性，却鲜有研究探索其mtDNA变异与TB易感性的关联。

线粒体基因组特性

人类mtDNA是16.6 kb的双链环状DNA，编码13个氧化磷酸化（OXPHOS）蛋白、22个tRNA和2个rRNA。其高突变率（约10-20倍于核DNA）和严格的母系遗传导致单倍群的形成。控制区（CR）包含高变区（HVS）和位移环（D-loop），调控复制转录。线粒体通过"遗传瓶颈"和"生化阈值"效应维持功能——即使健康人群中也普遍存在1/200的致病突变频率。

巨噬细胞中线粒体的三大功能

代谢重编程
M.tb感染触发巨噬细胞从OXPHOS转向糖酵解（Warburg效应），由缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）介导。这种代谢转换虽降低ATP产量，却快速提供免疫反应所需能量，并通过抑制IL-10、促进IL-1β来控制M.tb复制。但晚期TB中，HIF-1α在泡沫化巨噬细胞中过度表达，反而创造利于M.tb存活的脂质环境。

细胞死亡调控
线粒体膜电位（Δψ_m
）崩溃引发细胞色素C释放，导致巨噬细胞凋亡——这种死亡方式能有效控制M.tb。而M.tb通过消耗NAD⁺
、阻断细胞色素C释放，诱导坏死性死亡促进细菌扩散。肿瘤坏死因子（TNF）过量时，线粒体ROS暴发会触发坏死，凸显其"双刃剑"特性。

ROS信号传导
线粒体ROS既是抗菌武器，又能激活NLRP3炎症小体促炎反应。M.tb通过上调线粒体融合蛋白2（MFN2）增强ROS产生，同时抑制线粒体自噬（mitophagy），延长炎症反应以利其传播。

当前mtDNA与TB易感性研究进展

单倍群关联
现有两项研究：伊朗队列未发现单倍群M/N/J/K与TB关联，中国队列发现单倍群C4的边际关联（p=0.042），但经性别分层后消失。非洲特有的L0单倍群（如南非科伊桑人群高频的L0d）尚未被研究。

功能变异
印度东北部研究鉴定出两个可能致病的NADH脱氢酶基因（MT-ND2 m.4824A>G和MT-ND6 m.14180T>C）变异，但ClinVar仍将其归类为良性。D-loop区大量非编码变异的功能意义尚待阐明。

研究瓶颈
NCBI GenBank中非洲mtDNA序列仅占11%，而欧洲单倍群H占比畸高（见图5）。线粒体异质性（heteroplasmy）和线粒体-核基因组不相容性（mito-nuclear incompatibility）等特性在TB研究中常被忽视。

未来方向

采用新一代测序（NGS）检测异质性变异，结合单细胞mtDNA测序和巨噬细胞感染模型，在非洲高TB负担人群（如南非混血人群）中探索古老单倍群的功能意义，将填补宿主遗传学研究的关键空白，为精准干预提供新靶点。